利用自制工具豬模型發(fā)現Cas9蛋白在體內基因編輯中的新安全隱患

該研究利用自制的工具豬模型證實(shí)，Cas9蛋白在豬體內單獨表達會(huì )導致體內細胞DNA雙鏈斷裂，引起基因組損傷，并且這種損傷程度與Cas9蛋白的表達時(shí)間和表達劑量呈正相關(guān)。此外，Cas9蛋白短期（2周）持續體內表達還可導致多器官轉錄組穩態(tài)改變，包括凋亡、細胞周期阻滯、DNA損傷修復等相關(guān)信號通路基因的激活。更為重要的是，隨著(zhù)Cas9在豬體內長(cháng)期表達（5個(gè)月到12個(gè)月），模型豬出現了生長(cháng)遲緩和消化功能障礙等異常表型，全基因組測序分析顯示，長(cháng)期表達Cas9蛋白的豬體內基因組突變數量顯著(zhù)增加，并且腫瘤驅動(dòng)基因突變數量同樣高于對照組，表明Cas9蛋白的長(cháng)期表達不僅影響個(gè)體生長(cháng)發(fā)育，還可能增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。該研究在大動(dòng)物體內系統發(fā)現了Cas9蛋白的上述新安全風(fēng)險，提示我們在應用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)進(jìn)行基因治療時(shí)，還需要充分考慮來(lái)源于Cas9蛋白本身潛在的安全隱患。相關(guān)成果于2024年7月19日發(fā)表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。