肺癌是嚴重威脅人類(lèi)健康的重大疾病，非小細胞肺癌（NSCLC）則占所有類(lèi)型肺癌的85%以上。

表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）抑制劑易瑞沙（Gefinitib）和特羅凱（Erlotinib）等已在臨床治療非小細胞肺癌病人中獲得巨大成功，但其耐藥問(wèn)題也日益突出，耐藥的主要原因是EGFR T790M突變，約占耐藥病人總數的50%。目前雖有第二代EGFR 非可逆抑制劑（Canertinib、Afatinib、Neratinib、Pelitinib等）進(jìn)入臨床試驗，但這些分子對EGFRT790M突變體的選擇性差，造成藥物臨床耐受劑量較低，在其最大耐受劑量（MTD）下，藥物無(wú)法在體內達到其有效濃度而使得對多數耐藥病人無(wú)效。多數臨床試驗也已被迫終止。

開(kāi)發(fā)具有高特異性EGFR T790M突變體抑制劑已成為解決Gefitinib等藥物臨床耐藥的一個(gè)重要策略，但進(jìn)展緩慢。2009 年Nature雜志報道得第一個(gè)選擇性了EGFR T790M非可逆抑制劑WZ4002，但因為知識產(chǎn)權糾紛無(wú)法進(jìn)一步開(kāi)發(fā)；2012年美國Clovis Oncology 公司才啟動(dòng)了其選擇性的EGFRT790M 突變體抑制劑CO-1686的I期臨床研究，但該化合物選擇性一般，僅為25倍（K_d(EGFRWT)/ K_d(EGFRL858R/T790M ) = 25）。

廣州生物醫藥與健康研究院丁克博士研究團隊通過(guò)多年努力，成功設計和合成了Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one類(lèi)化合物作為全新的特異性EGFR T790M抑制劑。代表性化合物3g對EGFRT790M/L858R 的K_d為2.6 nM，其選擇性高達120-240倍。進(jìn)一步研究表明，化合物在較高濃度下對其它456激酶不產(chǎn)生明顯抑制，是目前特異性最高的EGFR T790M突變體抑制劑之一。同時(shí)3g也可有效地抑制攜帶EGFRL858R/T790M 突變的耐藥性H1975肺癌細胞的增殖（IC50為86nM），而對攜帶EGFRWT的正常細胞不產(chǎn)生明顯的抑制作用（IC50> 10mM）。相關(guān)結果已在J. Med. Chem. (2013, 56,4738–4748) 和Angew. Chem. Int. Ed. （2013, 52, DOI: 10.1002/anie.201302313, 影響因子13.7）等雜志在線(xiàn)發(fā)表。