中科院廣州生物醫藥與健康研究院鄭輝博士的研究團隊與國內外其它研究團隊合作，通過(guò)研究關(guān)鍵轉錄因子NeuroD1(neurogenic differentiation 1 )對小鼠空間學(xué)習記憶能力以及阿片類(lèi)藥物耐受性(tolerance)的調控作用,揭示了阿片類(lèi)藥物耐受性產(chǎn)生的新機制，這一研究成果近日在線(xiàn)發(fā)表于Biological Psychiatry(生物精神病學(xué)，5年影響因子9.773)上。 

　　在長(cháng)期使用酒精、咖啡因、尼古丁以及阿片類(lèi)鎮痛藥（如：?jiǎn)岱?、芬太尼、羥考酮）等藥物后，機體會(huì )對這些藥物產(chǎn)生耐受性(tolerance)，也就是需要使用更高劑量的藥物才能達到與長(cháng)期使用前相類(lèi)似的治療效果。藥物耐受性產(chǎn)生的具體機制以及如何有效降低藥物耐受性的產(chǎn)生一直是神經(jīng)藥理學(xué)領(lǐng)域重要的研究課題。從二十世紀六七十年代開(kāi)始，研究人員一直認為藥物耐受性的產(chǎn)生與機體的學(xué)習記憶能力密切相關(guān)，但是由于實(shí)驗數據方面一直難以提供明確的證據，在八十年代之后研究人員開(kāi)始致力于從其他角度揭示藥物耐受性產(chǎn)生的具體機制。 

　　廣州生物院鄭輝博士的研究團隊在過(guò)去幾年中，從NeuroD1以及小鼠空間學(xué)習記憶能力出發(fā)研究藥物耐受性產(chǎn)生的具體機制，發(fā)現阿片類(lèi)藥物的長(cháng)期使用(實(shí)驗中為8天)會(huì )導致NeuroD1活性的迅速降低。一方面，由于NeuroD1活性的降低會(huì )在短時(shí)間（幾天）內引起阿片類(lèi)藥物鎮痛效果的減弱，導致藥物耐受性的迅速產(chǎn)生；另一方面，NeuroD1活性的降低會(huì )在相對長(cháng)的時(shí)間后（幾周）降低小鼠空間學(xué)習記憶能力，進(jìn)而阻礙藥物耐受性的產(chǎn)生。由于兩部分的作用處于不同時(shí)間階段，阿片類(lèi)藥物的使用模式將極大地影響對藥物耐受性以及學(xué)習記憶能力之間關(guān)系的判斷：如果僅考慮第一階段阿片類(lèi)藥物的使用，第一部分作用會(huì )導致阿片類(lèi)藥物耐受性的迅速產(chǎn)生，第二部分作用對發(fā)生與其之前的藥物使用沒(méi)有影響，這樣藥物耐受性與學(xué)習記憶能力無(wú)關(guān)；如果考慮第一階段之后第二階段阿片類(lèi)藥物的使用，第一部分的作用基本不變，而第二部分作用的影響則會(huì )體現出來(lái)，這樣藥物耐受性與學(xué)習記憶能力相關(guān)。 

　　該研究成果不僅揭示了學(xué)習記憶能力對藥物耐受性產(chǎn)生的調控作用，而且提示我們，如果在使用阿片類(lèi)藥物的同時(shí)及時(shí)避免其對NeuroD1活性的降低，可以有效降低藥物耐受性的產(chǎn)生。

NeuroD1可以通過(guò)具有不同時(shí)間效應的兩條途徑調控藥物耐受性的產(chǎn)生