最近，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院的張天宇課題組驗證了結核分枝桿菌（簡(jiǎn)稱(chēng)結核菌）核糖體蛋白L3的第154位氨基酸突變（Cys154Arg）可以導致結核菌對惡唑烷酮類(lèi)藥物耐藥，提出了構建可以高效篩選能克服由于L3突變而導致耐藥的新型惡唑烷酮類(lèi)藥物的藥物篩選模型以及其編碼基因rplC（T460C）基因突變可能作為診斷臨床結核菌對該類(lèi)藥物耐藥的分子診斷標記。2016 年 3月7日，該成果“Oxazolidinone Resistance in Mycobacterium tuberculosis: What is the Role of Cys154Arg Mutation in the Ribosomal Protein L3?”（結核分枝桿菌對惡唑烷酮類(lèi)藥物的抗性：核糖體蛋白L3的Cys154Arg突變的作用是什么？）在線(xiàn)發(fā)表于美國微生物學(xué)會(huì )承辦的國際的著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊Antimicrob Agents Chemother。 

　　結核菌引起的致死性結核病俗稱(chēng)癆病。由于耐藥以及和HIV并發(fā)，從1993年起結核菌明顯死灰復燃。根據世界衛生組織最新報道，2014年全球新發(fā)結核病約960萬(wàn)人，死亡約150萬(wàn)人（其中40萬(wàn)人死于與HIV并發(fā)癥），首次超過(guò)死于HIV的人數（約120萬(wàn)人）。我國是結核病重災區，耐藥人數居世界首位。耐藥結核菌需要多種藥物（至少含有一種注射藥物）的治療18到24個(gè)月且治愈率不到一半。 

　　近年來(lái)第一個(gè)上市的惡唑烷酮類(lèi)藥物利奈唑胺在小鼠模型和人體試驗中均表現出良好的治療耐藥菌的活性。盡管其很貴（每天~900元）而且毒性很強（可以導致失明，因此，使用最多不能超過(guò)3個(gè)月），臨床上仍有很多人在用。然而其作用機理一直不是很清楚。有研究表明對利奈唑胺耐藥的結核菌的基因組有些在23S RNA有突變，有些在rplC基因有T460C突變及其他突變，但是沒(méi)有經(jīng)過(guò)分子遺傳學(xué)實(shí)驗驗證。

　　課題組通過(guò)一系列分子遺傳學(xué)實(shí)驗證明，過(guò)表達有T460C突變的rplC基因確實(shí)可以導致結核菌對惡唑烷酮類(lèi)藥物（包括利奈唑胺和新研發(fā)的PNU）耐藥，但野生型或者低水平表達帶有該突變的基因不會(huì )導致耐藥。經(jīng)過(guò)仔細分析研究，課題組還發(fā)現了前人研究中存在的錯誤，最后提出核糖體蛋白L3的Cys154Arg突變是結核菌產(chǎn)生對這類(lèi)藥物（包括新型衍生物）耐藥的關(guān)鍵的突變，因此，能夠利用這一特性結合我們之前建立的無(wú)選擇標記的自主發(fā)光結核菌建立高效的能克服L3突變的導致耐藥的新型惡唑烷酮類(lèi)藥物的藥物篩選模型以及其編碼基因rplC（T460C）基因突變可能作為診斷臨床結核菌對該類(lèi)藥物耐藥的分子診斷標記。 

　　該研究成果主要由呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室的張天宇課題組國際博士生（Gaelle Guiewi Makafe）、安徽大學(xué)合作培養學(xué)生(曹元元)、工作人員以及廣州市胸科醫院隸屬呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室的成員（譚耀駒）等共同合作完成。此外，該研究也是廣州生物院與香港中文大學(xué)（Wing Wai Yew）、美國馬里蘭大學(xué)（龐偉）和美國約翰霍﹒普金斯大學(xué)（Gyanu Lamichhane）等合作完成的。該研究受到了中科院，國家自然基金委，廣州市科創(chuàng )委和呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室的支持。