1月19日，國際學(xué)術(shù)期刊《細胞干細胞》(Cell　Stem　Cell)在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院姚紅杰課題組的最新研究成果(RNA　Helicase　DDX5　Inhibits　Reprogramming　to　Pluripotency　by　miRNA-based　Repression　of　RYBP　and　its　PRC1-dependent　and　-independent　Functions)。該文章首次揭示了RNA結合蛋白(RBP)DDX5對體細胞重編程的重要作用和調節機制，這將加深人們對RBP介導細胞命運決定的認識。

　　RBPs不僅在維持細胞內穩態(tài)有重要的功能，在分化和維持細胞特性等方面也發(fā)揮著(zhù)重要作用。盡管RBPs功能的多樣性和必要性幾乎涉及了RNA代謝的所有過(guò)程，但RBPs在細胞命運轉變中的機制有待進(jìn)一步研究。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌成功建立了誘導多能干細胞(iPSCs)技術(shù)，實(shí)現了將成體細胞轉化為具有多種分化潛能的iPS細胞，對臨床醫學(xué)具有指導意義，山中伸彌因此獲得了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。然而，體細胞重編程是一個(gè)非常復雜的過(guò)程，必需克服重重障礙，才能抵達終點(diǎn)，成為具有干性的細胞。近年來(lái)研究者們熱衷于探索其中的阻礙因素，表觀(guān)遺傳是其中一個(gè)重要的因素。對于DNA甲基化修飾、組蛋白修飾、microRNA等表觀(guān)遺傳修飾以及轉錄因子調控體細胞重編程的研究已有很多的報道，但是RBPs在細胞命運轉變，尤其在體細胞重編程過(guò)程中所發(fā)揮的功能還不為人所知。

　　姚紅杰課題組研究發(fā)現，重編程過(guò)程中，雖然RBP　DDX5的表達逐步上升，但卻發(fā)揮著(zhù)抑制重編程的作用。DDX5功能缺失通過(guò)影響微小RNA(microRNA)125b的表達水平，從而上調非經(jīng)典PRC1復合物里的RING1和YY1結合蛋白(RYBP)的表達水平。DDX5功能缺失和RYBP過(guò)表達在重編程早期影響間質(zhì)細胞向上皮細胞轉變，在重編程晚期影響多能性基因的激活。研究發(fā)現，DDX5功能缺失上調RYBP，從而進(jìn)一步促進(jìn)了組蛋白H2A賴(lài)氨酸K119位點(diǎn)的泛素化(H2AK119ub1)的水平，并促進(jìn)H2AK119ub1富集到部分胚層分化特異基因的轉錄起始位點(diǎn)上，并抑制這類(lèi)基因的表達。

　　研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，RYBP存在于兩個(gè)完全不同的復合物中，一部分RYBP與多梳抑制復合物1(PRC1復合物)存在于同一個(gè)復合物中，可能發(fā)揮抑制部分胚層分化基因的作用;而另一部分RYBP與多能性因子OCT4存在于同一個(gè)復合物，發(fā)揮基因激活的作用。此外，科研人員發(fā)現，RYBP在基因組中的結合位點(diǎn)有很大一部分與OCT4的結合位點(diǎn)相重疊，而且RYBP有利于招募OCT4到組蛋白去甲基化酶基因Kdm2b的啟動(dòng)子區，并激活內源多能性基因的表達從而促進(jìn)體細胞重編程，此功能是PRC1非依賴(lài)性的。

　　該研究揭示了RBP　DDX5在調節體細胞重編程中的重要功能，并突出了Ddx5-microRNA-125b-Rybp上下游關(guān)系在體細胞重編程中的重要性。該研究首次揭示了RNA結合蛋白在體細胞重編程中的調控作用，同時(shí)揭示了RNA結合蛋白與表觀(guān)遺傳信息之間的crosstalk在細胞命運轉變中發(fā)揮重要作用，為細胞命運轉變的機制研究和技術(shù)開(kāi)發(fā)提供了新思路。

　　該項目得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、廣東省及廣州市等經(jīng)費的支持。

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廣州生物院揭示RNA結合蛋白DDX5在體細胞重編程中的關(guān)鍵作用和調控機制