10月12日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組以Gadd45a opens up the promoters regions of miR-295 facilitating pluripotency induction為題的研究論文，在線(xiàn)發(fā)表在Cell Death and Disease上。研究人員發(fā)現在體細胞重編程為誘導多能干細胞過(guò)程中，異染色質(zhì)松散因子Gadd45a特異結合在miR-295啟動(dòng)子上并打開(kāi)啟動(dòng)子區，激活miR-295的表達，從而提高重編程效率。該研究揭示了Gadd45a精確靶向miR-290 cluster來(lái)調控細胞命運轉變的新通路，是非編碼RNA在染色質(zhì)水平被精確開(kāi)啟的新模式。 

　　短鏈非編碼RNAs（microRNAs，miRNAs）參與調控了諸如發(fā)育、代謝、癌癥等多種生理病理過(guò)程。近年來(lái)，研究報道miRNAs在多能性維持和細胞編程與重編程過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)非常重要的作用，然而細胞命運調控中miRNAs在染色質(zhì)水平如何被調控的表觀(guān)遺傳機制仍然是個(gè)謎。 

　　研究團隊前期發(fā)表在EMBO Reports上的研究篩選到異染色質(zhì)松散因子Gadd45a作為新型因子，開(kāi)發(fā)出新的更高效的重編程方法。研究組運用轉錄組學(xué)系統鑒定Gadd45a的miRNA靶點(diǎn)，發(fā)現在體細胞重編程過(guò)程中Gadd45a特異激活miR-290簇的表達。 

　　研究組進(jìn)一步研究發(fā)現，Gadd45a通過(guò)結合在miR-295的啟動(dòng)子上，并打開(kāi)啟動(dòng)子區的染色質(zhì)，使這一區域的H3K9Ac和H3K27Ac水平上升，激活miR-295的表達，從而提高了重編程效率。這就像細胞要獲得多能性，miR-295這條“微信” （miRNA signal）是必需的，但是被異染色質(zhì)上鎖了、無(wú)法發(fā)出，而Gadd45a精確“開(kāi)鎖”（opening the promoter regions），發(fā)出了miR-295這條“微信”，幫助細胞建立起多能性。這一工作是細胞命運調控中非編碼RNA在染色體水平被精確開(kāi)啟的“開(kāi)鎖－微信”（opening the promoter regions-miRNA signal）新模式。 

　　細胞命運調控中Gadd45a-miRNA290簇精確作用的這一全新通路的發(fā)現具有重要意義。Gadd45a蛋白（生長(cháng)抑制及DNA損傷誘導蛋白）是重要的應激因子，在細胞存在紫外、低氧、高溫、滲透壓、輻射等環(huán)境和藥物壓力時(shí)高表達；同時(shí)在發(fā)育、衰老、癌癥等生理病理中發(fā)揮重要作用。Gadd45a的作用機制主要是參與調控了細胞周期和DNA損傷修復。miR-290簇在多能干細胞中高度表達，通過(guò)調控細胞周期、多能性基因表達等來(lái)參與多能干細胞的自我更新和胚胎的早期發(fā)育，而新發(fā)現的Gadd45a和miR-290簇精確作用在以上多種應激、發(fā)育、病理條件下可能都發(fā)揮重要作用。 

　　本研究獲得科技部、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

　　體細胞重編程過(guò)程中Gadd45a激活miR-295的“開(kāi)鎖－微信”新模式