發(fā)布時(shí)間:2018-04-12
近日,中科院廣州生物醫藥與健康研究院許永研究員團隊在抗前列腺癌藥物研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展,研究成果發(fā)表于美國化學(xué)會(huì )旗下《藥物化學(xué)雜志》(J. Med. Chem. 2018, 61, 3037-3058)上。
前列腺癌(PCa)是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,占全球腫瘤發(fā)病率第二位。臨床上前期主要采用雄激素剝奪療法(ADT)治療前列腺癌,然而幾乎所有患者最終都會(huì )發(fā)展為致命性的去勢抵抗型前列腺癌(CRPC)。雖然FDA批準的第二代抗雄激素藥物如恩雜魯胺(Enzalutamide)和阿比特龍(Abiraterone)等對緩解疾病進(jìn)展具有一定的功效,但患者很快會(huì )出現臨床耐藥。因此,臨床上迫切需要治療前列腺癌耐藥的新策略。
通過(guò)抑制表觀(guān)遺傳靶標BET溴結構域(Bromodomain)進(jìn)而影響雄激素受體信號通路,是近年來(lái)治療前列腺癌及其耐藥的一種潛在新策略。溴結構域是一種表觀(guān)遺傳調控因子,通過(guò)識別組蛋白上乙?;?lài)氨酸,在轉錄激活中發(fā)揮關(guān)鍵作用,與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。2014年,Nature雜志報道了密歇根大學(xué)Arul Chinnaiyan和Shaomeng Wang等的研究工作,他們提出BET溴結構域可與雄激素受體(AR)直接相互作用,影響雄激素受體下游基因的表達。因此,靶向BET溴結構域代表了治療前列腺癌的新策略。盡管近年已開(kāi)發(fā)了多個(gè)BET抑制劑,但進(jìn)入臨床試驗以及用于前列腺癌相關(guān)功能研究的化合物仍十分有限。因此,不論在基礎研究領(lǐng)域還是在臨床應用上,仍然迫切需要結構新穎且具有良好成藥性的BET溴結構域抑制劑,以增強我們對BET抑制劑治療潛力的理解。
許永研究員團隊長(cháng)期致力于創(chuàng )新藥靶發(fā)現與確證和創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)研究。團隊前期以前列腺癌耐藥等尚未滿(mǎn)足的臨床需求為導向,以計算生物學(xué)、藥物分子設計等理論策略為驅動(dòng),建立了藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、結構生物學(xué)等多學(xué)科交叉技術(shù)平臺。在此平臺基礎上,發(fā)展了苯并吲哚酮(Y02224,J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579)和苯并噁嗪酮(Y08060,ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267)類(lèi)BET溴結構域抑制劑。近期,該團隊又開(kāi)發(fā)了一類(lèi)新型苯并[d]異噁唑類(lèi)BET溴結構域抑制劑,通過(guò)分子對接和復合物晶體結構信息為指導,最終獲得了磺酰胺類(lèi)和苯并咪唑類(lèi)兩類(lèi)高效的特異性BET溴結構域抑制劑。這些化合物對前列腺癌等表現出良好的體內外抗腫瘤活性。
代表性化合物6i(Y06036)和7m(Y06137)與BRD4(1) 的結合Kd值分別為82和81 nM。在針對32個(gè)代表性溴結構域蛋白的選擇性評價(jià)中,化合物6i和7m表現出優(yōu)越的選擇性。在體外,化合物6i和7m可以抑制多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成,同時(shí)可有效抑制前列腺癌細胞中AR、AR調控的下游基因以及ERG和MYC等癌基因的表達。在C4-2B異種移植的小鼠前列腺癌腫瘤模型中,化合物6i和7m也顯示出良好的腫瘤生長(cháng)抑制效果。該研究為前列腺癌藥物開(kāi)發(fā)提供了一類(lèi)新的有前景的先導化合物。
論文的第一作者為博士生張茂風(fēng)、張巖和助研宋明,通訊作者為許永研究員。該研究工作得到了暨南大學(xué)、加州大學(xué)戴維斯分校、吉林大學(xué)、上海交大等合作者的大力支持,也得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中科院“個(gè)性化藥物”先導科技專(zhuān)項、美國前列腺癌基金等多項基金的大力資助。
文章鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00103
廣州生物院在抗前列腺癌藥物研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展
附件下載: