中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院陳捷凱課題組與南方科技大學(xué)Andrew P. Hutchins課題組合作，以小鼠胚胎干細胞為模型，揭示了基因組中轉座元件的關(guān)鍵表觀(guān)遺傳調控機制，相關(guān)成果以“Transposable elements are regulated by context-specific patterns of chromatin marks in mouse embryonic stem cells”為題于2019年1月3日發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications上。 

　　人基因組中，總共含有30億對堿基，但僅有極少部分能夠編碼成蛋白質(zhì)，而接近一半的序列由轉座子組成，小鼠基因組中也基本類(lèi)似。轉座子最早在玉米基因組中被發(fā)現，并證明通過(guò)“跳躍”調控玉米粒的顏色。轉座子與常規的基因相比，由于其重復序列和多拷貝的特性，一直以來(lái)是科學(xué)研究的難點(diǎn)，直至目前科學(xué)家們關(guān)于轉座子的功能仍知之甚少，所以轉座子又被稱(chēng)為基因組中的“暗物質(zhì)”。為了阻止這些轉座元件在基因組中四處移動(dòng)造成遺傳突變，基因組進(jìn)化出相應的表觀(guān)遺傳機制使轉座子的跳躍活性受到抑制。在這之前科學(xué)家們知道H3K9me3、H3.3以及DNA甲基化修飾參與了特定類(lèi)型轉座子的調控，但基因組中有上千種不同的轉座子分布在數百萬(wàn)個(gè)不同的拷貝上，對每一類(lèi)特定轉座子在具體分子機制上如何起作用之前的研究仍不清楚，這一研究為科學(xué)家們仍然在不斷探索的這方面的知識做出了重要補充。 

　　胚胎干細胞是科學(xué)家們用來(lái)研究染色質(zhì)動(dòng)態(tài)變化與基因表達調控的常用的細胞模型，相比于分化的細胞，胚胎干細胞具有更強的可塑性，具備分化成生物體內成百上千種不同細胞類(lèi)型的能力?？蒲腥藛T通過(guò)分析小鼠胚胎干細胞中組蛋白修飾、DNA修飾以及染色開(kāi)放程度的數據，發(fā)現大部分轉座子序列上包含有多種不同的表觀(guān)遺傳修飾共同作用調控模式，這主要發(fā)生在由遠古病毒感染殘留的逆轉座子上，又稱(chēng)為內源性逆轉錄病毒（ERV）。該研究發(fā)現，部分ERV元件與之前報道的結果一樣，受到H3K9me3和H3.3的調控。但大部分ERV元件除了這兩種修飾以外，還存在多種如H4K20me3、H3K27me1、H2A.Z、H4R3me2等修飾，并且在某些ERV元件存在以上基因沉默相關(guān)修飾外，同時(shí)還存在H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac、H3K56ac、H3K9K14ac等常規認為與基因激活相關(guān)的表觀(guān)遺傳修飾，該研究首次揭示了沉默型的表觀(guān)遺傳修飾和激活型的表觀(guān)遺傳修飾可以在同一個(gè)轉座子上共存，研究團隊將這類(lèi)轉座子命名為“多標轉座子”。通過(guò)表觀(guān)遺傳修飾對應其表觀(guān)遺傳修飾酶，研究團隊發(fā)現敲低Nocr2、Rnf2、Prmt5、Hdac5、Uhrf1、Rrp8、Ash2l、Kat5等的細胞中轉座子元件變得更加活躍。該研究同時(shí)還發(fā)現，敲低Rnf2、Brd7、Hdac5的細胞激活了2細胞期特異性基因表達網(wǎng)絡(luò )，說(shuō)明這些表觀(guān)遺傳酶的敲低可能更利于胚胎干細胞往2細胞期重編程。 

　　該研究系統揭示了小鼠胚胎干細胞中表觀(guān)遺傳修飾調控轉座子活性的具體機制，并為胚胎干細胞向2細胞期重編程提供了新的思路。 

　　胚胎干細胞中轉座子活性調控模型