3月17日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院/廣州再生醫學(xué)與健康廣東省實(shí)驗室鄭輝課題組在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線(xiàn)發(fā)表了題為Morphine and Naloxone Facilitate Neural Stem Cells Proliferation via a TET1-dependent and Receptor-independent Pathway的研究論文。該成果揭示了阿片受體激動(dòng)劑（嗎啡）和拮抗劑（納洛酮）通過(guò)DNA去甲基化酶TET1調控神經(jīng)干細胞（NSCs）增殖的新機制。 

　　阿片受體激動(dòng)劑如嗎啡通常結合并激活細胞表面的阿片受體，阿片受體拮抗劑如則納洛酮與阿片受體激動(dòng)劑競爭結合阿片受體，解除或逆轉阿片受體激動(dòng)劑的作用。因此納洛酮常被用來(lái)解除阿片類(lèi)藥物過(guò)量使用帶來(lái)的副作用。然而對于阿片受體激動(dòng)劑和拮抗劑是否可以通過(guò)非阿片受體途徑對神經(jīng)系統進(jìn)行調控尚缺乏深入廣泛的研究。 

　　研究團隊發(fā)現阿片受體激動(dòng)劑嗎啡和拮抗劑納洛酮促進(jìn)神經(jīng)干細胞增殖，但是阿片受體在NSCs中的低表達提示嗎啡和納洛酮可能并不通過(guò)阿片受體途徑調控NSCs增殖。研究團隊發(fā)現敲除阿片受體并不影響嗎啡和納洛酮對NSCs增殖的促進(jìn)作用，從而確定了嗎啡和納洛酮通過(guò)非阿片受體途徑促進(jìn)NSCs增殖?；蚪MDNA甲基化分析表明納洛酮改變了細胞的DNA甲基化水平，進(jìn)一步研究表明，嗎啡和納洛酮通過(guò)進(jìn)入細胞內結合DNA去甲基化酶TET1，并抑制其DNA去甲基化酶活性。敲除Tet1后嗎啡和納洛酮喪失促進(jìn)NSCs增殖的能力；而過(guò)表達Tet1則可以恢復嗎啡和納洛酮對NSCs增殖的調控。對TET1的深入研究表明，1879-1882位氨基酸在介導嗎啡和納洛酮調控NSCs增殖過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這些位點(diǎn)的氨基酸突變導致NSCs不能響應嗎啡和納洛酮處理。鑒于該位點(diǎn)突變后的TET1蛋白仍具有DNA去甲基化活性，因此TET1活性依賴(lài)和和非活性依賴(lài)性功能在NSCs響應嗎啡和納洛酮過(guò)程中均發(fā)揮了重要功能。該研究為探索阿片類(lèi)藥物對神經(jīng)系統的調控作用提供了新的視角。 

　　該研究得到了中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計劃、國家自然科學(xué)基金、廣州再生醫學(xué)與健康廣東省實(shí)驗室重點(diǎn)研發(fā)項目和廣東省科技計劃項目的資助。 

　　論文鏈接

　　廣州健康院揭示阿片類(lèi)藥物與DNA去甲基化酶相互作用新機制