誘導多能干細胞（iPSC）技術(shù)為研究人類(lèi)疾病病理和再生醫學(xué)治療提供了廣闊前景，同時(shí)是研究細胞命運轉變的良好模型。iPSC重編程機理在不同層次被廣泛研究，包括表觀(guān)層次、轉錄層次、代謝層次以及細胞層次方面。然而，重編程中多層次是否及怎樣“跨界”調控干細胞命運，是一個(gè)一直沒(méi)有回答的基本科學(xué)問(wèn)題。

　　本研究著(zhù)眼于被稱(chēng)為“Yamanaka第五因子”的Glis1，這一母系轉錄因子只在卵子和受精卵中表達。研究團隊首先發(fā)現Glis1不僅促進(jìn)正常細胞重編程，而且實(shí)現了衰老細胞重編程。進(jìn)一步發(fā)現由Glis1得到的iPSC基因組更加穩定。這些表明Glis1是一個(gè)強有力的細胞命運決定因子。

　　劉興國團隊運用染色質(zhì)免疫共沉淀測序和轉錄組測序聯(lián)合分析、靶向代謝物組學(xué)、染色質(zhì)開(kāi)放性測序等多組學(xué)技術(shù)全面解析并歸納了Glis1介導多能性獲得的獨特3階段途徑——“表觀(guān)組-代謝組-表觀(guān)組”跨界級聯(lián)反應。階段1：隨機階段，此級聯(lián)反應在重編程早期由Glis1與體細胞基因和糖酵解基因的啟動(dòng)子結合而啟動(dòng)。Glis1的結合會(huì )關(guān)閉體細胞基因的表達，同時(shí)開(kāi)啟糖酵解基因的表達。階段2：化蛹成蝶階段，糖酵解基因的表達激活了這一通路，同時(shí)線(xiàn)粒體氧化磷酸化未受影響。因此促進(jìn)了細胞從線(xiàn)粒體氧化磷酸化到糖酵解的代謝重塑，上調的糖酵解產(chǎn)生更多的代謝物：乙酰輔酶A和乳酸。這兩類(lèi)代謝物是代謝與表觀(guān)遺傳聯(lián)系的關(guān)鍵分子。階段3：決定階段，乙酰輔酶A和乳酸水平的提高分別調控了“第二波”基因和多能性基因啟動(dòng)子上的組蛋白乙?；揎椇腿樗峄揎?，在染色質(zhì)水平打開(kāi)并促進(jìn)基因轉錄表達，而加速了多能性的獲得。因此，階段2 化蛹成蝶階段，通過(guò)獨特的代謝重塑連接階段1和3，來(lái)實(shí)現表觀(guān)基因組信號的級聯(lián)擴增。

　　本研究提出細胞命運調控的“表觀(guān)組-代謝組-表觀(guān)組”跨界級聯(lián)反應概念，具有廣泛的生理病理意義。Glis1不僅在母系細胞中高表達，而且在病理條件例如癌細胞中同樣高表達，因此這一跨界級聯(lián)反應具有潛在的重要病理意義。重要的是，這一概念適用于眾多表觀(guān)因子，為細胞與發(fā)育的生理調控和病理發(fā)現提供了全新的理論基礎。

　　值得一提的，本研究發(fā)現由乳酸產(chǎn)生的新型組蛋白乳酸化修飾調控細胞干性。這是繼組蛋白乳酸化修飾2019年10月在巨噬細胞極化中被發(fā)現后，首次發(fā)現此修飾調控細胞轉換。乳酸，在7月20日Nature Metabolism的觀(guān)點(diǎn)文章中被認為這一代謝領(lǐng)域的丑小鴨正在成為代謝重塑的白天鵝。劉興國博士團隊的發(fā)現為這一新興方向奠定了基礎。

　　科研人員生動(dòng)地將跨界級聯(lián)反應比喻為“蝴蝶效應”：轉錄因子Glis1猶如蝶戀花的微風(fēng)，引發(fā)全基因組水平多能性的龍卷風(fēng)，這一蝴蝶效應，并非單單依靠基因組水平可以完成，需要“他山之石”——代謝水平跨界來(lái)連接，形成“表觀(guān)組-代謝組-表觀(guān)組”的級聯(lián)反應三部曲。這一跨界級聯(lián)反應，正如蝴蝶效應中微風(fēng)變颶風(fēng)需要千里的混沌條件，又如那青花瓷的美麗在純青爐火中需要渺渺煙雨共同塑就。體細胞要返老還童，回到精卵“一如初見(jiàn)”的多能性狀態(tài)，需要代謝這一跨界伏筆。

　　本研究與復旦大學(xué)合作完成，獲得國家重點(diǎn)研發(fā)項目、國家自然科學(xué)基金、中科院、廣東省、廣州市、博士后啟動(dòng)經(jīng)費的經(jīng)費支持。

　　論文鏈接

　　多能干細胞命運調控的“表觀(guān)組-代謝組-表觀(guān)組”跨界蝴蝶效應