10月28日，《自然-結構和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）在線(xiàn)以長(cháng)文Article發(fā)表了劉興國組的最新成果 “Phase separation drives the self-assembly of mitochondrial nucleoids for transcriptional modulation”(相分離驅動(dòng)線(xiàn)粒體類(lèi)核自組裝以進(jìn)行轉錄調節)。該研究發(fā)現線(xiàn)粒體基因組與其結合蛋白，利用生物分子最基礎的自發(fā)聚集的相分離性質(zhì)，調控線(xiàn)粒體類(lèi)核的組裝以及轉錄的復雜過(guò)程，構建了首個(gè)相分離調控線(xiàn)粒體基因組結構與功能的模型。

　　相分離（Phase Separation，也稱(chēng)相變）是生物大分子利用自身性質(zhì)，自發(fā)聚集和組裝的過(guò)程和機制。大量的無(wú)膜細胞器通過(guò)相分離形成類(lèi)細胞器結構，從而募集生物反應組分，促進(jìn)和調控生物反應的發(fā)生。更重要的是細胞核基因組的壓縮、染色質(zhì)區室化、和轉錄均受相分離的調控。線(xiàn)粒體是哺乳動(dòng)物細胞內唯一具有自身遺傳物質(zhì)的細胞器。線(xiàn)粒體類(lèi)核是線(xiàn)粒體基因組折疊并包裝形成的特殊亞細胞器結構： 環(huán)狀線(xiàn)粒體基因組，被線(xiàn)粒體“類(lèi)組蛋白”— 線(xiàn)粒體轉錄因子 A (TFAM)折疊。然而一個(gè)基本科學(xué)問(wèn)題是：線(xiàn)粒體基因組組裝與轉錄的空間秩序如何實(shí)現？

　　該研究發(fā)現線(xiàn)粒體轉錄因子 A (TFAM)可以通過(guò)相分離聚集；同時(shí)TFAM結合線(xiàn)粒體基因組后，共相分離形成形成液滴狀結構。一個(gè)有趣的現象，與線(xiàn)狀DNA片段促進(jìn)液滴生不同，TFAM與線(xiàn)粒體環(huán)狀基因組所形成液滴大小均一，與體內尺寸一致。

　　線(xiàn)粒體轉錄是一個(gè)多步驟、多復合物轉錄機器，包括轉錄起始復合物、轉錄延申復合物以及終止復合物等組裝接力的過(guò)程。劉興國團隊進(jìn)一步發(fā)現線(xiàn)粒體轉錄的各個(gè)復合物都能被TFAM-線(xiàn)粒體基因組通過(guò)特殊的多相相分離所招募，尤其是線(xiàn)粒體轉錄聚合酶POLRMT，被募集在類(lèi)核相分離的外層，形成殼層結構，但并不能進(jìn)入TFAM-線(xiàn)粒體基因組的核心區球體。這種多相相分離既募集轉錄起始復合物，又控制轉錄進(jìn)入等待（standby）狀態(tài)。進(jìn)一步，在轉錄延申復合物的共相分離調控下，打破多相相分離壁壘，轉錄聚合酶POLRMT進(jìn)入核心區球體，組裝延申復合物，并進(jìn)行轉錄。最后通過(guò)另一重相分離募集轉錄終止復合物，終止或者抑制線(xiàn)粒體轉錄。

　　在線(xiàn)粒體長(cháng)期進(jìn)化中，線(xiàn)粒體基因組進(jìn)化出既不同于古細菌的單轉錄酶完成轉錄的簡(jiǎn)單方式，也不同于細胞核復雜調控的特殊路徑。雖然已有的研究解析了線(xiàn)粒體轉錄的多轉錄復合物結構，然而與線(xiàn)粒體組裝與轉錄機器匹配的模型一直尚待發(fā)現。本研究構建了線(xiàn)粒體類(lèi)核相分離調控組裝與轉錄的全新模型，通過(guò)“大道至簡(jiǎn)”而且保守的相分離的機制，串聯(lián)了線(xiàn)粒體類(lèi)核組裝以及轉錄調控的各個(gè)過(guò)程。本發(fā)現是線(xiàn)粒體遺傳的中心法則的理論進(jìn)展，進(jìn)一步完善了線(xiàn)粒體遺傳信息的傳遞過(guò)程和機制，而且因為線(xiàn)粒體基因組在發(fā)育、衰老、遺傳、腫瘤等中的重要作用，本發(fā)現具有重要的生理病理意義。

　　所有真核生物的能量源泉來(lái)自線(xiàn)粒體基因組的組裝與功能，線(xiàn)粒體與細胞核在億萬(wàn)年進(jìn)化中“相遇相知相憐愛(ài)”，線(xiàn)粒體基因組以其半自主性，“半人半我半自在”，與細胞核相依存?！案覇?wèn)呼吸源何處？為有卿卿相變來(lái)”，線(xiàn)粒體的核酸與細胞核的蛋白的相變詮釋了呼吸之源。

　　本研究與清華大學(xué)、南方科技大學(xué)、北京大學(xué)、香港中文大學(xué)等合作完成的，獲得國家重點(diǎn)研發(fā)項目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

　　論文鏈接

　　線(xiàn)粒體類(lèi)核自組裝及轉錄的多相相分離模型