急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）是造血系統的髓系原始祖細胞惡性增殖性疾病。據美國癌癥協(xié)會(huì )估計，2022年美國急性髓系白血病的發(fā)病病例約20050例，死亡病例約11540例。盡管AML的發(fā)病機制研究和臨床前研究取得了顯著(zhù)進(jìn)展，但AML患者的5年生存率仍然很差（< 40%）。因此，臨床上急需開(kāi)展基于新靶點(diǎn)、新機制的抗AML藥物研究。 

　　近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院的許永團隊報道了一系列高結合活性和高選擇性的BET BD2抑制劑，可作為抗AML的候選藥物，相關(guān)成果近日以“Structure-Based Discovery and Optimization of Furo[3,2-c]pyridin-4(5H)-one Derivatives as Potent and Second Bromodomain (BD2)-Selective Bromo and Extra Terminal Domain (BET) Inhibitors”為題發(fā)表在美國化學(xué)會(huì )Journal of Medicinal Chemistry上。 

　　BET（Bromodomain and Extra-Terminal Domain）家族成員包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，每個(gè)家族成員都具有兩個(gè)N端串聯(lián)的溴結構域（BD1和BD2）。BET蛋白作為轉錄調控的閱讀器，與癌癥、炎癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。第一代BET抑制劑（Pan BET）對BD1和BD2溴結構域不具備選擇性，導致了在臨床試驗中出現了血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐等毒副作用。提高BET抑制劑在BET家族內的靶點(diǎn)選擇性，是減少潛在毒副作用的有效方式之一。 

　　本研究采用基于結構的藥物設計策略，結合結構生物學(xué)研究進(jìn)行了深入的構效關(guān)系討論，最終獲得了成藥性良好的化合物XY153（8l）。XY153對BRD4 BD2表現出強結合活性，IC₅₀達到0.79 nM，BD2選擇性倍數為354倍。此外，XY153還表現出6倍的BRD4 BD2亞型選擇性。XY153在高效抑制多種急性髓系白血病細胞系增殖的同時(shí)，對人正常肺成纖維細胞系表現出較好的安全性。此外，XY153在體外大鼠肝微粒體中表現出較好代謝穩定性。本研究為開(kāi)發(fā)針對急性髓性白血病的藥物提供了一個(gè)新的候選分子。 

　　許永團隊長(cháng)期致力于BET小分子抑制劑研究，并取得了系統性成果（J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579；J. Med. Chem. 2018, 61, 3037-3058；Eur. J. Med. Chem. 2018, 152, 542-559；ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267；Acta Pharmacol. Sin. 2021, 42, 2120-2131）。本研究通訊作者是許永研究員，其課題組博士生李俊驊和助理研究員張成是本論文的共同第一作者。該項目得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院STS項目、國家自然科學(xué)基金面上項目、呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室自主項目和廣東省科技廳項目的支持。 

　　論文鏈接

靶向BET BD2溴結構域的抗白血病藥物研究