5月25日，Cell Death & Differentiation在線(xiàn)發(fā)表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國團隊的最新研究成果“Plin2-mediated lipid droplet mobilization accelerates exit from pluripotency by lipidomic remodeling and histone acetylation”（Plin2介導的脂滴動(dòng)員通過(guò)脂質(zhì)組重塑及組蛋白乙?；铀俣嗄苄酝顺觯?。該研究發(fā)現多能干細胞分化伴隨著(zhù)脂滴消失，過(guò)高的脂質(zhì)水解引起脂質(zhì)組重塑，從而調控線(xiàn)粒體關(guān)鍵磷脂及內嵴結構，進(jìn)一步通過(guò)降低乙酰輔酶A及組蛋白乙?；?，最終促進(jìn)多能性的退出。這一工作不僅揭示了脂滴穩態(tài)在多能性維持中的作用及其調控蛋白，還發(fā)現了脂滴-線(xiàn)粒體互作調控表觀(guān)遺傳及細胞命運的新模式。 

　　細胞器及代謝重塑在干細胞命運決定中起著(zhù)重要作用，不僅提供代謝底物，還可參與調控表觀(guān)遺傳及基因表達。多能干細胞具備獨特的細胞器結構和代謝模式，而細胞器及代謝逐漸被認為是調控細胞命運的關(guān)鍵調控因子。劉興國團隊在國際上獨辟蹊徑，系統的闡明了細胞器的離子信號，組分重塑，代謝組-表觀(guān)組，乳?；傲姿峄揎?，脂代謝通路等調控多能性的一系列重要方式。 

　　脂滴是一種進(jìn)化上高度保守的細胞器，由單層磷脂膜包裹核心的中性脂組成，參與脂質(zhì)的儲存和利用。許多哺乳動(dòng)物的卵細胞和胚胎中存在大量脂滴，其形態(tài)數目隨著(zhù)卵裂及胚胎發(fā)育發(fā)生劇烈變化，然而脂滴穩態(tài)在多能干細胞命運決定中的調控模式及作用仍不清楚。 

　　劉興國團隊發(fā)現胚胎干細胞 (embryonic stem cell, ESC) 存在大量脂滴，維持著(zhù)較低的中性脂水解速率，而多能干細胞分化伴隨著(zhù)中性脂水解速率的上升及脂滴的消失。這一分化中的脂質(zhì)變化受分子伴侶介導的自噬調控：多能干細胞分化起始時(shí)，脂滴表面蛋白Plin2被分子伴侶Hsc70識別并轉運至溶酶體降解，加速了脂滴中性脂的水解。進(jìn)一步機制研究發(fā)現，過(guò)高的脂質(zhì)水解速率引起細胞內脂質(zhì)組的重塑，降低線(xiàn)粒體中的關(guān)鍵磷脂-心磷脂與磷脂酰乙醇胺，破壞線(xiàn)粒體內嵴結構，從而降低脂肪酸氧化及乙酰輔酶A的產(chǎn)生。乙酰輔酶A的降低引起多能性相關(guān)基因啟動(dòng)子上組蛋白乙?；疕3K27ac的降低，加速了多能性相關(guān)基因的下降及多能性的退出。 

　　該研究揭示了“脂滴涅槃”燃燒自己，而照亮多能干細胞分化進(jìn)程的功能，發(fā)現脂滴穩態(tài)與線(xiàn)粒體重塑的互作新模式。由于脂滴變化及線(xiàn)粒體重塑存在于許多生理病理過(guò)程中，包括胚胎停滯，腫瘤發(fā)生，脂肪肝及神經(jīng)退化等，這一工作為探索這些生理病理過(guò)程的機制提供了全新的思路。 

　　“輕輕的我走了，正如我輕輕的來(lái)”，多能性與脂滴一路陪伴，而多能性退出時(shí)，脂滴也“涅槃”消失，起始分化為各胚層的發(fā)育進(jìn)程，正是“相見(jiàn)時(shí)難別亦難，由一生二萬(wàn)物元”。脂滴的消失，通過(guò)細胞器互作重塑線(xiàn)粒體磷脂組分與內嵴重塑，正是“脂滴涅槃聆舊夢(mèng),線(xiàn)粒漫溯喚新顏”。 進(jìn)一步乙酰輔酶A通過(guò)組蛋白乙?；铀俣嗄苄缘耐顺?，正是“笙簫空余何寂寞，星船滿(mǎn)載是乙?！?。這一發(fā)現對于胚胎早期發(fā)育具有重要的生理意義，然而，當人生到達“四十而不惑”的油膩中年，脂滴在肝臟、腫瘤、退化神經(jīng)等又重現，這一發(fā)現同樣具有重要的病理意義，正是“此別可待成追憶？人生不惑如初見(jiàn)?！?nbsp;

　　本研究與復旦大學(xué)及香港中文大學(xué)合作完成。獲得國家重點(diǎn)研發(fā)項目、國家自然科學(xué)基金、中科院、廣東省、廣州市等的經(jīng)費支持。 

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脂滴-線(xiàn)粒體互作調控表觀(guān)遺傳及細胞命運的模式圖