中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院李尹雄研究員課題組等通過(guò)收集多發(fā)性?xún)确置诹?/span>I型（MEN1）病人尿液細胞重編程為誘導性多能干細胞（iPSCs），結合體外胰島β樣細胞分化和免疫缺陷小鼠移植實(shí)驗，成功地再現了MEN1高胰島素分泌這一的關(guān)鍵表型及其背后的機制，建立了MEN1的疾病模型，并發(fā)現GLP-1R通路是治療由胰島素瘤導致的高胰島素血癥的潛在靶點(diǎn)。相關(guān)工作近日在Cells科學(xué)期刊上以Modeling MEN1 with Patient-Origin iPSCs Reveals GLP-1R Mediated Hypersecretion of Insulin為題發(fā)表。

　　MEN1 是一種的罕見(jiàn)遺傳病，MEN1基因突變導致多種內分泌器官和腺體（包括甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺和胰腺等）的腫瘤發(fā)生，其中胰腺內分泌腫瘤（PNETs）的發(fā)病率最高，其高胰島素血癥導致的低血糖昏迷是致命的。由于MEN1突變位點(diǎn)眾多，其編碼蛋白的功能復雜，相同基因型的MEN1小鼠模型，出現不同的表型，其基因型和表型的關(guān)系存在不確定性；而且，人類(lèi)的胰腺和嚙齒類(lèi)的胰腺存在結構和生理上的較大差異；因此，基于患者iPSCs的基因型和表觀(guān)遺傳記憶構建MEN1疾病模型，有望克服單純的小鼠基因操作存在的基因型-表型不統一的缺陷。

　　課題組通過(guò)收集一個(gè)MEN1家庭中母子兩位患者的尿液，建立了重編程細胞株（iPSCs），在MEN1-iPSC分化的胰島β樣細胞階段，重現高胰島素分泌的臨床表型。該表型的基礎是MEN1細胞從胰祖細胞階段開(kāi)始，表現出強大的增殖能力，產(chǎn)生大量的胰島β樣細胞，導致高胰島素分泌。探究其病理機制，發(fā)現受MEN1負調控的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌上調，通過(guò)結合GLP-1R，激活PI3K/AKT信號傳導，改變了調控β細胞增殖兩個(gè)關(guān)鍵轉錄因子FOXO1和CREB的磷酸化，導致FOXO1和CREB的失衡，引起 MEN1來(lái)源胰島素陽(yáng)性細胞的高增殖和高胰島素分泌。GLP-1R或PI3K的抑制劑可以逆轉這種表型，闡明GLP-1R是導致MEN1胰腺內分泌瘤的高胰島素血癥的病理關(guān)鍵和潛在的治療靶點(diǎn)。

　　進(jìn)一步免疫缺陷小鼠移植實(shí)驗發(fā)現，不同干細胞階段的MEN1細胞不能成瘤，只有移植MEN1胰島β樣細胞才可以形成腫瘤，并表達與患者原位腫瘤一致的PNETs標志物。提示iPSCs不僅保留了患者的基因型，同時(shí)還維持了其時(shí)空的表觀(guān)記憶能力?；诨颊遡PSCs構建的MEN1 疾病模型，克服了基因型和表型不確定的缺陷，為深入探究分子病理和藥物研發(fā)提供了理想的MEN1疾病模型。

　　MEN1病人來(lái)源的iPSCs建立MEN1疾病模型及其相關(guān)機制示意圖

　　廣州健康院博士研究生程子淇為該研究論文的第一作者，李尹雄研究員為通訊作者。本項研究的合作單位為廣州復大醫院。該研究獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃基金、國家自然科學(xué)基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金等的支持。

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