眾所周知，肥胖是導致2型糖尿病的重大風(fēng)險因素。然而在薩摩亞、毛利人等人群中，肥胖率居于全球前列，但很少患2型糖尿病。調查發(fā)現，這些肥胖人群攜帶特有的CREB 3 regulatory factor基因變體， 即CREBRFR457Q。培育能夠模擬表型相似實(shí)驗動(dòng)物模型，闡明其背后的機制，將為研發(fā)降低肥胖人群患糖尿病發(fā)生幾率的藥物提供有效靶標。國外學(xué)者建立了與人CREBRFR457Q同源點(diǎn)突變的小鼠模型，但小鼠模型并沒(méi)有表現出肥胖表型、代謝相關(guān)指標的異常以及對2型糖尿病的保護作用。由于豬脂質(zhì)代謝和胰島結構等與人更為相似，本研究利用基因編輯和體細胞克隆技術(shù)，成功地培育了CREBRFR457Q點(diǎn)突變豬模型，并獲得了可育后代。

　　CREBRFR457Q點(diǎn)突變豬表現出肥胖表型，其體重、腹圍以及總體脂肪含量均高于野生型豬，并且脂肪積累主要在皮下，內臟脂肪積累不顯著(zhù)。與野生型的脂肪組織相比，點(diǎn)突變豬脂肪細胞數量多，體積小。體外脂肪分化實(shí)驗也表明CREBRFR457Q變體促進(jìn)前脂肪細胞分化。CREBRFR457Q導致的肥胖是由脂肪細胞數量增加(增生)而不是體積增大(過(guò)度增大)引起的，CREBRFR457Q點(diǎn)突變導致的肥胖在某種程度上是保護肥胖。血液生化分析表明該點(diǎn)突變在維持正常的胰島素敏感性的基礎上，上調了血液中的胰島素水平。課題組進(jìn)一步通過(guò)氧化水平的監測，發(fā)現該點(diǎn)突變能降低脂肪組織中氧化代謝能力、增強抗氧化能力，減少ROS的產(chǎn)生，從而降低氧化應激水平，以及由此帶來(lái)的胰島素抵抗等反應。本研究初步揭示了該點(diǎn)突變通過(guò)促進(jìn)脂肪細胞生成導肥胖癥，而通過(guò)降低氧化代謝、維持正常的胰島素敏感性降低2型糖尿病風(fēng)險的機制，為預防肥胖人群罹患糖尿病提供了新的思路。

　　該論文共同通訊作者為廣州健康院樊娜娜副研究員和吳東海研究員。廣州健康院的博士生李瑩瑩、陳晃耀、博士后汪海，廣州健康院和安徽大學(xué)聯(lián)合培養碩士生廖媛為共同第一作者。該研究得到了廣東省科技計劃、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中科院先導計劃、廣州市科技計劃等多個(gè)項目的支持。

　　CREBRFR457Q點(diǎn)突變豬促進(jìn)肥胖降低2型糖尿病的作用機制示意圖

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