近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院朱強/羅爽課題組利用平行動(dòng)力學(xué)拆分的策略，通過(guò)鈀催化的對映體選擇性環(huán)酰亞胺化反應，“一鍋法”合成了兩種不同骨架類(lèi)型的含有季碳手性中心的雜環(huán)化合物。相關(guān)研究成果以“Parallel Kinetic Resolution through Palladium-Catalyzed Enantioselective Cycloimidoylation: En Route to Divergent N-Heterocycles Bearing a Quaternary Stereogenic Center”為題發(fā)表在ACS Catal.上。

　　獲得手性化合物的單一對映異構體最常見(jiàn)的途徑是對非手性底物的不對稱(chēng)催化轉化，對映選擇性地產(chǎn)生手性因素。另一種主要途徑是把已經(jīng)含有手性因素的外消旋體混合物轉化為單一的對映異構體產(chǎn)物。這一途徑可以通過(guò)以下三種策略實(shí)現：動(dòng)力學(xué)拆分（KR）；動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分（DKR）；和平行動(dòng)力學(xué)拆分（PKR）。KR是利用兩種對映異構體底物在同一個(gè)不對稱(chēng)催化條件下轉化為產(chǎn)物的速率不同(k1 >> k2 或 k2 >> k1)，最理想的情況是50%的一種構型的底物完全轉化為單一構型的產(chǎn)物，而50%的另一種構型的底物完全不反應且能被回收。事實(shí)上隨著(zhù)反應的進(jìn)行，“劣勢”構型反應底物的相對濃度不斷增加，它也會(huì )參與反應，導致“有害”構型的產(chǎn)物生成，從而降低產(chǎn)物的對映選擇性。而DKR策略有效克服了KR的缺點(diǎn)，即不斷富集的“劣勢”構型反應底物可以不斷地發(fā)生消旋化，部分轉化為“優(yōu)勢”底物，進(jìn)而不斷地生成目標構型的產(chǎn)物。理想情況下，外消旋體底物可以通過(guò)DKR可以100%轉化為單一構型的產(chǎn)物，但是前提是兩種構型的底物在反應條件下可以快速互變(k1 >> k2 且 k3 >> k2)。為了克服KR和DKR的固有限制, Vedejs和Chen于1997年引入了另一種叫做平行動(dòng)力學(xué)拆分(PKR）的策略，即兩種對映體底物分別沿兩條不同的反應路徑，以相同或接近的速率轉化 (k1≈k3且k1 >> k4 且 k3>> k2)，得到單一對映異構體的兩種產(chǎn)物。在一種不對稱(chēng)反應條件下，既要實(shí)現化學(xué)選擇性又要實(shí)現對映選擇性調控，即兩種底物兩種產(chǎn)物四條反應路線(xiàn)的調控是一個(gè)巨大的挑戰。PKR策略的另一個(gè)挑戰是，所得到的兩種產(chǎn)物一般結構類(lèi)似，從而造成產(chǎn)物分離非常困難，因此實(shí)用性好的PKR反應并不多見(jiàn)（圖1）。

　　盡管已經(jīng)有一些成功的PKR的例子，但是產(chǎn)物結構不同并可以通過(guò)柱層析分離的報道并不多見(jiàn)。2003年，Fu報道了一種新的銠催化的C-H活化炔鏈上的醛，然后與炔進(jìn)環(huán)化，以良好產(chǎn)率和對映選擇性合成了底物范圍有限的環(huán)丁烷酮和環(huán)戊烯酮。Tanaka等人使用類(lèi)似的底物和異氰酸酯發(fā)生分子間[4+2]環(huán)加成，得到了庚酰胺和環(huán)戊烯酮的對映選擇性衍生物。2017年，Cramer通過(guò)PKR反應合成兩種獨特的氮雜環(huán)骨架，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷和含季立體生成中心的1H-異吲哚。但是，在這些反應中，底物的適用范圍比較窄。此外，含有季碳立體中心的雜環(huán)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和農藥中，然而，對它們的對映選擇性合成是一項具有挑戰性的任務(wù)（圖2）。

　　朱強/羅爽課題組在前期工作的基礎上開(kāi)發(fā)了第一例鈀催化對映選擇性C(sp2)-H酰亞胺化的平行動(dòng)力學(xué)拆分反應。研究以外消旋的異腈為起始原料，同時(shí)生成具有季碳立體中心的二氫異喹啉和1H異吲哚。該反應可以耐受多種類(lèi)型的底物，可在溫和條件下順利進(jìn)行反應。由這種PKR的策略構建的五元環(huán)和六元環(huán)兩種產(chǎn)物可以很容易地通過(guò)柱色譜分離，這使得該平行動(dòng)力學(xué)拆分變得非常實(shí)用。作者還進(jìn)行了DFT計算，以探索反應機理和對映選擇性的來(lái)源（圖3）。

　　該論文的第一作者是博士研究生王希龍，通訊作者是朱強研究員、羅爽副研究員。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等項目的支持。

圖1. 動(dòng)力學(xué)拆分、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分和平行動(dòng)力學(xué)拆分

圖2. 對映體選擇性PKR構建不同環(huán)的骨架

圖3. 鈀催化的對映選擇性C(sp²)-H酰亞胺化能量分布圖 (簡(jiǎn)化版)

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