中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院劉勁松課題組近日解析了Nurr1多結構域結合DNA的結構，是核受體領(lǐng)域第一個(gè)單體多結構域晶體結構，并進(jìn)一步利用整合結構生物學(xué)方法研究了Nurr1受DNA和配體RXRα調控的分子機制。相關(guān)研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer為題發(fā)表在PNAS上。

　　核受體Nurr1 表達于發(fā)育和成熟的多巴胺神經(jīng)元，可調節參與多巴胺合成和轉運等相關(guān)的關(guān)鍵基因的轉錄，被認為在中腦多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育、分化、維持和存活中發(fā)揮重要作用，另有研究顯示在中腦多巴胺神經(jīng)元中，Nurr1可與核受體RXRα形成異源二聚體，利用RXRα激動(dòng)劑激活Nurr1/RXRα異二聚體被認為是帕金森病治療的潛在策略。但RXRα調節Nurr1活性的分子機制尚未明確，嚴重限制了Nurr1/RXRα異二聚體激動(dòng)劑的進(jìn)一步優(yōu)化和開(kāi)發(fā)。   

　　本研究首先解析了Nurr1結合DNA的單體結構，當Nurr1以單體形式結合到DNA上時(shí)，它可以通過(guò)自身的構象變化調控其轉錄活性；同時(shí)，Nurr1可以與RXRα形成二聚體，當無(wú)RXRα配體存在時(shí)，二聚體的轉錄活性是由DNA序列特異性帶來(lái)的Nurr1的構象變化所調控；而當RXRα配體存在時(shí)，RXRα配體對二聚體蛋白的構象的影響則決定了二聚體的轉錄活性。這些發(fā)現在分子水平上闡述了Nurr1與Nurr1-RXRα復雜多維的轉錄機制，為以Nurr1和Nurr1-RXRα為靶點(diǎn)的相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供了重要的理論依據。

　　廣州健康院博士生趙默晗、助理研究員王娜、碩士生郭要廷為該文的共同第一作者，劉勁松研究員、許婷婷副研究員為通訊作者，該研究得到了國家蛋白質(zhì)中心彭超博士團隊、上海同步輻射光源的大力支持。本研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中科院維修改造項目、中科院青促會(huì )、廣東省生物醫藥計算重點(diǎn)實(shí)驗室、國家基礎科學(xué)數據中心等項目的經(jīng)費支持。

Nurr1單體晶體結構（左）和Nurr1-RXRα別構調控的模型（右）

左圖兩種顏色代表晶體里發(fā)現的兩種構象，右圖圖A為Nurr1-RXRα結合DNA的模型。

圖B中在Nurr1-RXRα沒(méi)有RXRα激動(dòng)劑時(shí)，Nurr1的活性主要靠DNA調控，當RXRα結合激動(dòng)劑時(shí)引起的系列構象變構可以傳遞轉錄信號

論文鏈接