近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為“VGLL1 cooperates with TEAD4 to control human trophectoderm lineage specification”的文章，成功地解析了VGLL1/TEAD4復合物調控人類(lèi)na ve多能干細胞來(lái)源的滋養外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的作用機制。

　　人類(lèi)胎盤(pán)主要由囊胚期的滋養外胚層發(fā)育而成。滋養外胚層的異常發(fā)育分化將導致胚胎著(zhù)床失敗或者胎盤(pán)功能障礙，繼而引發(fā)嚴重的妊娠疾病，增加胎兒的流產(chǎn)率和死亡率。因此，探索滋養外胚層譜系調控機制對于胚胎早期發(fā)育領(lǐng)域至關(guān)重要。

　　本項研究首先基于團隊前期開(kāi)發(fā)的4CL na ve 人多能干細胞(PSCs)培養體系成功分化得到了滋養外胚層樣細胞（TELCs）和滋養外胚層干細胞（TSCs），并且發(fā)現轉錄輔因子VGLL1是TELCs分化和TSCs維持的關(guān)鍵調節因子。在TELCs和TSCs中，敲除VGLL1導致細胞周期基因和TE/TSC相關(guān)基因的表達下調，影響了細胞的增殖和分化特性。VGLL1與轉錄因子TEAD4相互作用，通過(guò)增加靶位點(diǎn)處H3K27ac水平影響細胞周期基因和TE/TSC相關(guān)基因的染色質(zhì)開(kāi)放性。這與之前研究中TEAD4在癌細胞中促進(jìn)組蛋白乙?；淖饔檬且恢碌?。與na ve PSCs相比，TEAD4在TELCs中的作用模式部分重塑和拓展，招募VGLL1是細胞命運決定的關(guān)鍵步驟。

　　此外，研究團隊通過(guò)探索不同因子與TEAD4之間的潛在功能關(guān)系發(fā)現，除YAP和WWTR1之外，VGLL1作為T(mén)EAD4的強輔因子，為保護人類(lèi)TE的正常發(fā)育增加了靈活性。且VGLL1/TEAD4復合物與GATA3和TFAP2C協(xié)同作用，是滋養外胚層調控網(wǎng)絡(luò )的重要組成部分。值得注意的是，VGLL1在靈長(cháng)類(lèi)滋養外胚層中高表達，但在小鼠中幾乎不表達，這也表明了早期滋養外胚層譜系分化中可能存在的種間差異。

　　綜上，該研究成功地揭示了VGLL1/TEAD4復合物是人滋養外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的核心調節因子，為人類(lèi)滋養外胚層功能與胚胎植入失敗等臨床問(wèn)題提供了新的研究視角。

　　吉林大學(xué)碩士生楊月麗和中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院博士生賈雯淇為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院李文娟副研究員，Md. Abdul Mazid副研究員與Miguel A. Esteban研究員為該論文的共同通訊作者。該研究成果得到了國家自然科學(xué)基金，廣東省基礎與應用基礎研究基金，廣東省科技計劃項目，廣州市科學(xué)技術(shù)基金，中國科學(xué)院國際人才計劃（CAS-PIFI），外國青年人才計劃等資助。

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VGLL1/TEAD4復合物調控人滋養外胚層譜系的示意圖