新冠病毒具有較強的免疫逃逸能力，小分子藥物是抗擊新冠感染的選擇之一。來(lái)瑞特韋片(Leritrelvir，研究代號：RAY1216)是國內首款無(wú)需聯(lián)用利托那韋靶向新冠病毒主要蛋白酶（Main protease，M^pro）的小分子化學(xué)藥物，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院合作對該藥物抗病毒機制、抗病毒活性及藥代性質(zhì)進(jìn)行多角度、全方位研究，揭示其多方面亮點(diǎn)。研究成果以“Preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 Mpro?inhibitor RAY1216 with improved pharmacokinetics compared to nirmatrelvir”為題發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Nature Microbiology（《自然-微生物學(xué)》）。

研究揭示RAY1216在體內外的抗病毒實(shí)驗中表現出與輝瑞奈瑪特韋（Nirmatrelvir (PF-07321332)相當水平的抗病毒藥效。RAY1216對SARS-CoV-2多種變異株均顯示出良好的抗病毒活性，半數效應劑量（EC₅₀）均處于納摩爾級別，能夠有效抑制多種新冠變異株在Vero E6細胞中的增殖復制，顯著(zhù)降低病毒滴度水平。在K18-hACE2轉基因小鼠模型中，來(lái)瑞特韋的治療不僅有效地提高感染小鼠的生存保護率，也顯著(zhù)降低了其肺部病毒載量，減緩了由病毒感染導致的體重減輕，改善了感染肺損傷病理變化的表征。研究還利用復制子方法驗證了RAY1216對于目前對PF-07321332強耐藥的主蛋白酶突變體L50F+E166V仍然保持一定的抑制作用（EC₅₀=233±4 nM）。

研究團隊還在大鼠和小鼠模型上進(jìn)行了來(lái)瑞特韋的藥代動(dòng)力學(xué)測試，在口服灌注或注射且不聯(lián)用利托納韋的情況下，實(shí)驗結果證明RAY1216具有優(yōu)秀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。RAY1216在體內的藥物血漿暴露量高于對照藥物PF-07321332，體內清除率低，代謝半衰期長(cháng)，其優(yōu)秀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)表現為其在臨床上的單藥使用提供了有力的科學(xué)證據。

研究在原子結構和化學(xué)動(dòng)力學(xué)上明確了RAY1216抑制主蛋白酶的機制。團隊通過(guò)酶活抑制動(dòng)力學(xué)分析測得RAY1216對SARS-CoV-2的主蛋白酶的抑制常數（K_i）為8.4 納摩爾，藥物在靶點(diǎn)的停留時(shí)間至少為104分鐘，遠長(cháng)于輝瑞PF-07321332的9分鐘。研究解析了RAY1216-主蛋白酶復合物的晶體結構，確證了RAY1216的酮酰胺彈頭以共價(jià)方式結合在主蛋白酶催化位點(diǎn)145位的半胱氨酸上。相對于輝瑞PF-07321332，RAY1216與主蛋白酶的相互作用更多，抑制復合物更加穩定，使得其靶點(diǎn)停留時(shí)間更長(cháng)，抑制更徹底。這些數據充分解釋了RAY1216的抗病毒功能。

建立在以上臨床前的研究數據，RAY1216完成了1-3期臨床試驗，在2023年3月獲批以單藥來(lái)瑞特韋片（商品名：樂(lè )睿靈）上市用于新冠感染的治療。

論文通訊作者是廣州醫科大學(xué)附屬第一醫院、廣州呼吸健康研究院、呼吸疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗室、國家呼吸系統疾病臨床醫學(xué)研究中心、廣州實(shí)驗室鐘南山院士和楊子峰教授，中國科學(xué)院廣州健康院熊曉犁研究員等。廣東眾生睿創(chuàng )生物科技有限公司、中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）陳小新博士，廣州醫科大學(xué)附屬第一醫院與中國科學(xué)院廣州健康院聯(lián)合培養碩士生黃曉東、廣州醫科大學(xué)附屬第一醫院馬欽海副研究員，美國麻省BioKin公司Petr Kuzmi?博士為論文的第一作者。研究獲得廣州實(shí)驗室陳新文研究員與陳繼征研究員團隊，中國科學(xué)院廣州健康院劉勁松研究員與許永研究員團隊等大力合作支持。該研究成果得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等項目的資助。研究的蛋白結構數據在上海光源BL19U1和BL10U2線(xiàn)站獲得，線(xiàn)站為蛋白晶體衍射數據的收集提供了大力的支持 。

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來(lái)瑞特韋的作用機制、抗病毒效果及藥代動(dòng)力學(xué)研究數據