近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院的王濤課題組與王杰課題組合作在Nature Communications雜志發(fā)表了題為“Perturbation of METTL1-mediated tRNA N7- methylguanosine modification induces senescence and aging”的研究成果。該研究揭示了METTL1/WDR4介導的tRNA-m7G修飾對于維持衰老過(guò)程中蛋白質(zhì)組穩態(tài)的重要作用，研究結果闡明了tRNA修飾對于衰老的調控作用。

蛋白穩態(tài)失衡（Collapse of Proteostasis）是衰老的一個(gè)重要特征(Hallmarks of Aging),表現為蛋白質(zhì)非正常折疊和異常聚集。衰老過(guò)程中多個(gè)因素共同作用導致蛋白穩態(tài)失衡，一方面，由于衰老而導致蛋白發(fā)生翻譯異常包括錯誤氨基酸摻入、異常折疊和不完整蛋白隨著(zhù)衰老進(jìn)程逐漸積累，另一方面，細胞的大分子自噬體系（溶酶體，蛋白酶體和分子伴侶）水平或功能降低導致異常蛋白質(zhì)不能及時(shí)清除而積累，這兩方面的因素共同作用引起細胞蛋白質(zhì)組發(fā)生改變從而誘導衰老的發(fā)生。增強自噬的策略例如抑制mTORC1活性，節食和運動(dòng)均能夠明顯延緩模式動(dòng)物的壽命。然而，衰老過(guò)程中為何會(huì )發(fā)生蛋白質(zhì)翻譯異常的原因仍然不清楚。

研究團隊發(fā)現METTL1/WDR4不僅在三種衰老細胞模型而且在衰老的小鼠肝腎等組織中表達水平下調。FlucDM-GFP報告蛋白分析和衰老相關(guān)分析結果表明，敲降或敲除METTL1增加非正常折疊蛋白的聚集，加速細胞衰老；維持METTL1的表達則減少蛋白的聚集，延緩衰老進(jìn)程。全身性可誘導敲除Mettl1顯著(zhù)加速小鼠衰老進(jìn)程，其壽命只有6個(gè)月；過(guò)表達Mettl1可以明顯促進(jìn)順鉑-阿霉素誘導的肝腎損傷的修復。

機制研究表明，衰老伴隨的RNA尤其是tRNA的m7G修飾水平降低導致一部分tRNA進(jìn)入RTD途徑加速降解從而引起tRNA的供給不足，導致核糖體長(cháng)時(shí)間停滯于mRNA對應的密碼子位置，激活了整合應急反應（ISR）和核糖體毒性應急反應（RSR），前者通過(guò)磷酸化eIF2α抑制了細胞全局蛋白質(zhì)合成的起始，后者通過(guò)磷酸化p38上調SASP炎癥因子分泌；另一方面，細胞周期蛋白和Wnt信號通路的蛋白質(zhì)在翻譯水平也被抑制。兩方面的因素共同作用促進(jìn)衰老的發(fā)生。該研究還驗證了轉錄因子sp1對于Mettl1和Wdr4的轉錄調控作用。衰老進(jìn)程中sp1顯著(zhù)降低，可能是m7G修飾復合物下調的一個(gè)重要調控因素。

先前研究揭示了METTL1/WDR4介導的RNA-m7G修飾參與干細胞分化、神經(jīng)發(fā)育以及癌癥的發(fā)展，此項研究不僅揭示了m7G修飾調控衰老進(jìn)程這一新的生理功能，而且闡明了引起衰老相關(guān)的蛋白穩態(tài)失衡的一條新的上游信號途徑，這項結果為健康衰老的干預策略提供新的可能途徑。 ????????????????????????????????

該研究由中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院王濤課題組與王杰課題組共同完成。王濤課題組付雨棟等人完成實(shí)驗部分，王杰課題組江帆完成數據的生物信息分析。王濤研究員和王杰研究員為文章的通訊作者。廣州醫科大學(xué)Dominique Ferrandon教授，中山大學(xué)附屬第一醫院林水賓教授、陳德猛教授，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院張小飛研究員、劉晶研究員和西湖大學(xué)裴端卿教授對本文提供了寶貴的建議和幫助。

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圖1?揭示了METTL1介導的tRNA修飾調控衰老的作用模式