研究團隊運用高通量空間轉錄組技術(shù)，對小鼠從胚胎第12.5天（E12.5）到出生后（P0）的肺發(fā)育過(guò)程進(jìn)行了詳細描繪。通過(guò)這一技術(shù)，研究人員能夠精準地分析基因在空間和時(shí)間上的表達模式，從而揭示肺發(fā)育過(guò)程中的復雜調控機制。研究揭示了肺氣道沿近端-遠端軸的發(fā)育過(guò)程，不同區域展現出獨特的基因表達模式。近端（靠近氣管）區域中，Sox2和Foxj1基因表達豐富；而在遠端（靠近肺泡）區域，Sox9和Etv5基因則更為突出。這一發(fā)現有助于理解氣道發(fā)育的空間特異性調控機制。

研究發(fā)現了兩個(gè)不同的肺泡生態(tài)位（D2和D7），它們處于不同的發(fā)育狀態(tài)。其中，D2生態(tài)位以Angpt2和Epha3基因的高表達為標志，表現出更高的成熟度，并在出生時(shí)的肺泡發(fā)育成熟中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一發(fā)現揭示了肺泡發(fā)育過(guò)程中的異質(zhì)性，為深入理解肺泡成熟的調控提供了線(xiàn)索。研究團隊鑒定了驅動(dòng)肺發(fā)育的關(guān)鍵轉錄因子和調控網(wǎng)絡(luò )。例如，Foxa1在近端氣道的發(fā)育中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，而Tbx2和Cux1則對于遠端氣道和肺泡成熟至關(guān)重要。這些轉錄因子通過(guò)復雜的調控網(wǎng)絡(luò )，精確地指導肺發(fā)育過(guò)程中的細胞分化和組織形成。

在更成熟的肺泡生態(tài)位中，VEGF、ANGPT和EPHA等信號通路高度活躍。這些信號通路在肺泡成熟和血管生成中發(fā)揮著(zhù)重要作用。這一發(fā)現為理解肺發(fā)育過(guò)程中的細胞間通訊和微環(huán)境調控提供了重要依據。這一詳細的分子圖譜為理解人類(lèi)肺發(fā)育提供了重要的研究基礎，并可能為治療呼吸系統疾病帶來(lái)新的治療策略。通過(guò)比較小鼠和人類(lèi)肺中的空間基因表達模式，研究人員識別了物種保守和特異性的基因表達特征。這一比較分析有助于發(fā)現治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等疾病的新靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)針對性的治療手段提供了科學(xué)依據。

廣州健康院/中國科技大學(xué)聯(lián)合培養博士生孟小高、廣州實(shí)驗室李文佳為本文的共同第一作者。研究項目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國自然以及GIBH自主部署項目等經(jīng)費的支持。

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圖1?該研究利用高通量空間轉錄組學(xué)繪制小鼠胚胎期主要階段到出生后P0天的時(shí)空分子圖譜，突出了肺發(fā)育的

分子軌跡、近端和遠端氣道發(fā)育的空間模式、肺泡發(fā)育的生態(tài)位異質(zhì)性和肺發(fā)育中的信號通路調控。