結核病(tuberculosis, TB)是由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb )引起的致死性疾病,由于抗TB藥物相繼的出現,曾經(jīng)一度銷(xiāo)聲匿跡。然而隨著(zhù)耐藥Mtb、Mtb與HIV共感染以及其他免疫力下降人群感染Mtb不斷增加等,TB死灰復燃。根據世界衛生組織在2016年以來(lái)公布的數據,TB已經(jīng)重新持續成為世界第一大傳染病,每年新發(fā)病例超過(guò)1000萬(wàn)人,造成死亡的人數持續在160萬(wàn)人以上。糟糕的是50多年來(lái),沒(méi)有新的抗TB一線(xiàn)藥物出現,研發(fā)新型高效、低毒的新型抗TB藥物迫在眉睫。?

　　目前靶向篩選抗TB藥物研發(fā)的策略幾乎都是尋找Mtb關(guān)鍵代謝酶的抑制劑。近日,中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院團隊聯(lián)合廣州市胸科醫院(劉健雄等)、深圳市第三人民醫院(黃乃淇)及奧爾巴諾瓦大學(xué)中心KTH皇家理工學(xué)院(周洋)等單位合作發(fā)現谷氨酸激酶(glutamate kinase, GK)可能成為抗TB藥物的新靶標。新的喹啉類(lèi)化合物Z0930/Z0933(專(zhuān)利已授權ZL 201310385431.X)以前藥的形式起作用。其活性形式通過(guò)與脯氨酸競爭結合GK增強而非抑制GK的活性,可以破壞脯氨酸合成通路的反饋抑制,進(jìn)而影響電子傳遞鏈,導致產(chǎn)生過(guò)多的活性氧(reactive oxygen species , ROS),從而殺死Mtb。突變的GK活性不受化合物Z0930/Z0933的影響,從而導致Mtb可以忍受較高濃度這類(lèi)化合物。GK的突變點(diǎn)A226S可能位于Z0930/Z0933結合位點(diǎn)(圖1)。本研究首次報道了小分子增強而不是抑制代謝酶的活性可成為潛在抗結核藥物的新策略。相關(guān)研究成果以“Quinoline derivatives kill Mycobacterium tuberculosis by activating glutamate kinase”為題于2019年6月14日在線(xiàn)發(fā)表于Cell系列子刊Cell Chemical Biology。

　　該研究提示:1)GK可能成為抗TB藥物的新靶標;2)喹啉類(lèi)化合物等經(jīng)過(guò)優(yōu)化、改造可能開(kāi)發(fā)出具有新機制的抗Mtb的候選藥物;3)基于靶標的抗TB藥物發(fā)現策略,不應僅僅是篩選抑制劑,酶活性增強劑同樣也有望成為新藥。

　　廣州生物院呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室暨廣州再生醫學(xué)與健康廣東省實(shí)驗室的國際博士生Gaelle G. Makafe、Muzammal Hussain為共同第一作者,劉勁松和張天宇為共同通訊作者,張建存課題組和朱強課題組給予了大力支持和協(xié)助。該研究受到了中國科學(xué)院項目(154144KYSB20150045, YJKYYQ20170036)大力支持,同時(shí)部分受到了廣東省海洋經(jīng)濟發(fā)展專(zhuān)項(GDME-2018C003)和呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室項目(SKLRD2016ZJ003, SKLRD-OP-201919)的支持。文章第一作者及Chiwala Gift受到CAS-TWAS獎學(xué)金資助,Goverdhan Surineni受到了中科院CAS-PIFI和黃埔區開(kāi)發(fā)區博士后項目的資助。?

　　文章鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2451945619301722

　　圖1. Z0933/Z0930殺死Mtb的作用機制示意圖?Schematic model of the killing mechanism of Z0933/Z0930 against Mtb.