近日來(lái)自上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院、中科院上海生命科學(xué)研究院以及美國布蘭迪斯大學(xué)的研究人員，在模型小鼠中證實(shí)了C-KIT突變與全長(cháng)AML/ETO融合基因是急性髓系白血?。ˋML）的共同誘因，從而為急性髓系白血病的治療提供了新的理論依據和潛在靶點(diǎn)。這一研究成果公布在美國《國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

 

論文的通訊作者為上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院的陳竺院士、陳賽娟院士以及美國布蘭迪斯大學(xué)的任瑞寶教授。

 

急性髓系白血病是成年人常見(jiàn)的一種急性白血病，其發(fā)病率隨著(zhù)人的年齡而增加。AML常伴有染色體變異，t(8;21)是其中最常見(jiàn)的一種染色體異常，由于位于21q22的AMLI基因與8q22的ETO基因融合，從而生成了AML1/ETO（AE）融合基因。

 

在過(guò)去的研究中，研究人員發(fā)現全長(cháng)AML1/ETO（AE）融合基因不足以誘導動(dòng)物發(fā)生白血病，表明白血病發(fā)生可能還存在其他的必要突變。在這篇文章中，研究人員在近一半帶有t(8;21)的患者中鑒定出了C-KIT的激活突變。為了確定C-KIT的激活突變是否與AE融合基因共同作用誘發(fā)急性髓系白血病，研究人員構建了一種帶有C-KIT和AE的突變轉導和移植模型小鼠。為了克服人C-KIT在小鼠細胞中的胞內運輸障礙，研究人員又將小鼠c-Kit閱讀框架內胞外區和跨膜區與人類(lèi)C-KIT胞內信號轉導區融合從而獲得了雜合C-KIT(HyC-KIT)。

 

在體外實(shí)驗中，研究人員發(fā)現酪氨酸激酶域突變體HyC-KIT N822K和D816V，以及膜旁突變HyC-KIT 571+14和557-558De均能轉化小鼠32D細胞呈細胞因子非依賴(lài)性生長(cháng)。在小鼠中，研究人員證實(shí)HyC-KIT N822K可誘導生成一種骨髓組織增生性疾病，HyC-KIT 571+14則誘導小鼠生成了骨髓組織增生和淋巴細胞性白血病兩種疾病。有趣的是，研究人員發(fā)現當AE和 HyC-KIT N822K共表達時(shí)，則導致小鼠生成了致命性急性髓系白血病。這一結果表明C-KIT突變與全長(cháng)AML-ETO融合基因是急性髓系白血?。ˋML）的共同誘因。

 

在進(jìn)一步的實(shí)驗中，研究人員證實(shí)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑dasatinib在納摩爾的劑量水平即可抑制表達C-KIT突變體32D細胞的增殖。此外，dasatinib還可延長(cháng)攜帶AE和HyC-KIT N822K共表達白血病細胞小鼠的壽命。當研究人員將dasatinib與阿糖胞苷聯(lián)合使用時(shí)顯示了協(xié)同效應，研究結果為t(8;21)AML提供了一條有潛力的治療途徑。（來(lái)源：生物通）

 

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