來(lái)自上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院上海血液學(xué)研究所/醫學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室，中國醫科大學(xué)附屬第一醫院和上海交通大學(xué)系統生物醫學(xué)研究院的科學(xué)家們在最新一期的《自然—遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上發(fā)表了白血病研究新進(jìn)展文章“Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia”。

 

文章通訊作者是來(lái)自上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院上海血液學(xué)研究所/醫學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室的陳竺院士和陳賽娟院士。

 

表觀(guān)遺傳修飾(epigenetic modification)是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化、組蛋白乙?；图谆?、RNA相關(guān)性沉默等。近年來(lái)大量的研究表明表觀(guān)遺傳學(xué)改變與細胞的生長(cháng)、分化、凋亡、轉化及腫瘤進(jìn)展相關(guān)基因的轉錄密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中扮演著(zhù)重要的角色。

 

急性白血病是造血系統的惡性腫瘤，特點(diǎn)為造血細胞的某一系列在骨髓中惡性增生，并進(jìn)入血流浸潤各組織器官，引起一系列臨床表現。其中小兒白血病是小兒發(fā)病率最高的惡性腫瘤，最常見(jiàn)的類(lèi)型為急性淋巴細胞白血?。ˋcute Lymphoblastic Leukemia，ALL），占所有小兒急性白血病的80%。而急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是成人中最常見(jiàn)的急性白血病。

 

盡管近年來(lái)一些研究發(fā)現抑癌基因甲基化在急性白血病中普遍存在，然而由于常規的全基因組測序技術(shù)存在著(zhù)工作量大、耗時(shí)長(cháng)、成本高等局限，使得目前只有少數基因的甲基化狀態(tài)被確定與患者的臨床特征即預后有關(guān)。外顯子組（exome）測序是一種新型的基因組分析技術(shù)。由于外顯子組僅占人類(lèi)基因組的百分之一。測定外顯子序列只需針對外顯子區域的DNA即可，因此遠比進(jìn)行全基因組序列測序更簡(jiǎn)便、經(jīng)濟，開(kāi)始被廣泛應用到遺傳病的相關(guān)研究中。

 

在這篇文章中，研究人員利用先進(jìn)的外顯子組測序技術(shù)對急性髓系白血病M5型（又稱(chēng)急性單核細胞性白血病，AML-M5）的患者血液樣品進(jìn)行了篩查，發(fā)現112名患者中有23例存在著(zhù)DNA甲基轉移酶基因DNMT3A突變，比例為20.5%。DNMT3A突變體功能分析結果顯示酶活性減少，與組蛋白H3親和力下降。在進(jìn)一步的研究中，研究人員證實(shí)DNMT3A突變樣品中的DNA甲基化模式和基因表達均發(fā)生了顯著(zhù)改變。DNMT3A突變與急性白血病高發(fā)病率及預后不良有著(zhù)密切的關(guān)系。此外研究人員還在篩查其他白血病亞型時(shí)發(fā)現13.6%的急性髓系白血病M4型的患者Arg882發(fā)生了改變。

 

新研究發(fā)現證實(shí)了異常的DNA甲基化轉移酶活性與急性單核細胞性白血病發(fā)病密切相關(guān)，并為疾病的診斷和預后評價(jià)提供了一個(gè)有潛力的生物標記。（來(lái)源：生物通 何嬙）

 

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