廣州“易容”豬長(cháng)出人血蛋白 

　　12月19日，中科院廣州生物醫藥與健康研究院舉辦科技成果轉化院企對接會(huì )，賴(lài)良學(xué)博士的團隊介紹，該團隊通過(guò)基因編輯和克隆技術(shù)，讓豬獲得了跟人類(lèi)一樣的血清白蛋白。賴(lài)良學(xué)介紹，目前生物院已經(jīng)獲得數十頭純合子豬，預計1年內可以繁殖獲得超過(guò)100頭純合子豬?！拔覀冞€在探索純化工藝的過(guò)程，就是從豬血漿中提煉白蛋白純品，現在我們達到99%沒(méi)有問(wèn)題，但達到更高可能要花時(shí)間?！辟?lài)良學(xué)預測，未來(lái)5年，來(lái)自于豬的人源白蛋白可以應用于輔料市場(chǎng)，如疫苗的佐劑；而5到10年后，它能跟人源的白蛋白一樣，直接在人體上用藥。

　　國內人血白蛋白

　　價(jià)格一直維持高位

　　人血清白蛋白是由肝臟產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)。白蛋白和其他蛋白質(zhì)一樣，在肝細胞里使用各種氨基酸裝配完成，釋放到血液當中。它的作用主要有兩個(gè)：一是保持血液中的水分，二是與其他物質(zhì)結合，充當血液中的轉運工具。臨床上使用白蛋白主要是看中它的第一種功能，也就是“保水”功能。

　　舉例來(lái)說(shuō)，當血液中白蛋白含量減少的時(shí)候，水就離開(kāi)血管進(jìn)入組織間隙和體腔，產(chǎn)生水腫，如腹水、胸水等。而這時(shí)則需要補充外源的白蛋白，以留住水分。人血白蛋白，在采血后，經(jīng)過(guò)提煉加工，搖身一變，就成了藥品，俗稱(chēng)“生命制品”，它并不簡(jiǎn)單，是腦水腫、肝硬化等危重病人的“救命藥”。同時(shí)，它也是狂犬病等疫苗的保護劑。

　　但這種“救命藥”卻總是一藥難求。賴(lài)良學(xué)說(shuō)，這個(gè)藥品的原料血漿要從人體而來(lái)，目前一直處于短缺狀態(tài)，白蛋白市場(chǎng)供應不求。數據顯示，2015年，加上進(jìn)口用量，中國全年用人血白蛋白量約300噸，其中臨床用量為240-?250噸，疫苗生產(chǎn)企業(yè)用量約50-60噸，狂犬病疫苗每年需要人血白蛋白約14噸。從2007年開(kāi)始，因為供應緊張，國內的人血白蛋白價(jià)格一直維持高位，達到34到36元每克，高于國外價(jià)格。

　　生長(cháng)在廣州郊區

　　“易容”豬和其他豬吃的一樣

　　在這一背景下，世界上許多實(shí)驗室及公司，包括部分中國企業(yè)，盯住了“重組人血白蛋白”，它甚至拋棄了人或動(dòng)物來(lái)源的血漿，試圖用高效表達人血白蛋白的特殊酵母經(jīng)發(fā)酵制成，但發(fā)酵成本高昂、臨床試驗副作用大，目前仍未真正走向市場(chǎng)。

　　2013年，賴(lài)良學(xué)的團隊瞄準了動(dòng)物，他們想到了豬。為什么是豬？事實(shí)上，豬白蛋白與人白蛋白氨基酸序列同源性達到了76%，這種相似度可以讓人血白蛋白在豬的體內正常發(fā)揮功能，改造后的豬還能正常發(fā)育。還有，豬個(gè)頭大，血量多，又容易飼養、繁殖，規?；a(chǎn)更容易。比較一下，牛的妊娠周期長(cháng)，羊更嬌氣，還要放養，都不如豬來(lái)的效率高。

　　這些豬生長(cháng)在廣州的郊區，雖然“易容”，但它們和其他豬吃的東西一樣，除了血清中的白蛋白是人血白蛋白外，它們生長(cháng)的速度、健康程度并無(wú)不同。對50天齡的純合子豬檢測發(fā)現，其血清中人血清白蛋白的含量為20多克每升，“人一般是30-50g/L多，但預期成年豬的血清白蛋白的含量將會(huì )提高一倍?！辟?lài)良學(xué)說(shuō)。

　　目前生物院已經(jīng)

　　獲得數十頭純合子豬

　　這些豬的血清白蛋白價(jià)值幾何？據測算，豬的總血量占體重的7%，成年大白豬體重為200-?350千克，平均每次采集血漿1?.5升以上，每周可采集2次，“預計每頭豬年產(chǎn)人血清白蛋白的總產(chǎn)量超過(guò)2kg，按政府定價(jià)計算，其市場(chǎng)價(jià)值約7萬(wàn)元人民幣?！比绻⒁粋€(gè)2000頭規模的豬場(chǎng)，每年即可生產(chǎn)價(jià)值1.4億元的人血清白蛋白，如果按成年豬的產(chǎn)量翻倍計算，年產(chǎn)值將超過(guò)2.5億元。

　　賴(lài)良學(xué)介紹，目前生物院已經(jīng)獲得數十頭純合子豬，預計1年內可以繁殖獲得超過(guò)100頭純合子豬?！拔覀冞€在探索純化工藝的過(guò)程，就是從豬血漿中提煉白蛋白純品，現在我們達到99%沒(méi)有問(wèn)題，但達到更高可能要花時(shí)間?！?/p>

　　賴(lài)良學(xué)有個(gè)大膽的預測：未來(lái)5年，來(lái)自于豬的人源白蛋白可以應用于輔料市場(chǎng)，如疫苗的佐劑，而5到10年后，它能跟人源的白蛋白一樣，直接在人體上用藥。目前，全套技術(shù)已經(jīng)申報了國際專(zhuān)利和國內專(zhuān)利，課題組計劃在完成臨床前動(dòng)物安全性評價(jià)試驗后發(fā)表相關(guān)文章。

　　揭秘

　　如何給豬進(jìn)行“易容”

　　選定了動(dòng)物，接下來(lái)就要進(jìn)行“易容”了，即把豬的白蛋白基因全部置換成人的白蛋白基因。2013年，團隊成員之一的李小平博士，用基因靶向修飾技術(shù)，把豬的白蛋白基因全部“修飾”了一番，替換成人的。接下來(lái)，一個(gè)細胞，要變成一頭豬，就要使用動(dòng)物克隆技術(shù)了。意思是，這些被改變基因的豬，都是克隆豬。

　　隨后，胚胎被移植到母豬體內，懷胎四月后，世界上第一頭人源化血清白蛋白基因修飾雜合子豬就誕生了，所謂雜合子，是指它既有人血清白蛋白，亦有豬白蛋白。這頭豬的任務(wù)繁重，它要承擔的是“繁殖大業(yè)”。經(jīng)過(guò)兩年多，三代繁殖之后，純合子人源化血清白蛋白基因修飾豬終于出爐?！霸诨蚪M、mRNA以及蛋白質(zhì)三個(gè)水平分析，結果顯示純合子豬完全表達了人血清白蛋白，沒(méi)有豬源血清白蛋白的遺漏?！辟?lài)良學(xué)說(shuō)，這意味著(zhù)，這些豬的白蛋白已經(jīng)成功“易容”。

　　釋疑

　　A

　　豬的內源性病毒會(huì )不會(huì )跳到人體？

　　經(jīng)過(guò)基因工程改造，把豬身上提煉的白蛋白用在人身上，真的安全嗎？事實(shí)上，這是賴(lài)良學(xué)團隊將面臨的最大門(mén)檻。目前國家對動(dòng)物來(lái)源的血清制品，有很?chē)栏竦臉藴??！皠?dòng)物本身的傳染病，像乙肝之類(lèi)不會(huì )傳給人，即使有疾病傳給人，我們也能給它們一個(gè)無(wú)特定病源的環(huán)境，嚴格控制微生物、病毒等入侵?！?/p>

　　但和轉基因一樣無(wú)解的，還有內源性病毒。內源性病毒是嵌在細胞內基因組的病毒，在豬身體里面不會(huì )有毒性，但當豬的細胞和人的細胞接觸時(shí)，這種病毒是否會(huì )“跳”到人體？“怕內源性病毒到了人體后產(chǎn)生變異，變成一種新的病毒。就像轉基因的有害無(wú)害一樣，它是無(wú)法證實(shí)的?！比ツ?，中美研究人員在美國《科學(xué)》雜志在線(xiàn)刊登論文，他們利用基因編輯技術(shù)，在細胞水平上把豬的內源性病毒基因敲除，曾轟動(dòng)世界，“在普通的細胞做，可能做到，但在豬身上，目前還沒(méi)做成，我們也已經(jīng)在進(jìn)行相關(guān)研究?！?/p>

　　B

　 培養純合子豬是否會(huì )被近親繁殖困擾？

　　要培育純合子豬，不斷繁育，是否也會(huì )存在近親繁殖的問(wèn)題？賴(lài)良學(xué)說(shuō)，跟人類(lèi)一樣，豬也存在這個(gè)問(wèn)題。在前三代，豬的近親繁殖暫時(shí)不會(huì )出現問(wèn)題，但到了第六代，就會(huì )出現如出生率、存活率低、怪胎等，“可以找些遠源的豬來(lái)交配，比如從深圳弄一點(diǎn)來(lái)?！?/p>

　　C

　　豬的白蛋白藥品會(huì )涉及血型嗎？

　　李小平說(shuō)，與人血漿來(lái)源的白蛋白一樣，從豬血漿中提煉純化白蛋白，并不會(huì )攜帶豬的細胞，屬于蛋白質(zhì)藥品，因此不涉及到血型的問(wèn)題。

　　采寫(xiě)：南都記者 陽(yáng)廣霞 通訊員 黃博純