北京時(shí)間2月13日零點(diǎn)，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇研究組在免疫學(xué)刊物《自然免疫學(xué)》在線(xiàn)發(fā)表了T細胞再生研究領(lǐng)域的創(chuàng )新性成果，首次通過(guò)體內重編程將B細胞直接轉化為有生理功能的T細胞。這種重編程來(lái)源的T細胞，在免疫缺陷鼠以及清髓后的野生型小鼠均能快速重建T免疫系統，產(chǎn)生長(cháng)期獲得性免疫記憶。該研究成果為重新認識血液譜系命運改變決定因子提供了新視角，也為尋找新來(lái)源T細胞用于細胞免疫治療提供了新的理論指導。

　　T細胞免疫療法成治愈腫瘤新手段 

　　T細胞是什么？“T細胞猶如身體王國里的‘軍隊’，其作用一是抵抗‘外敵’入侵，二是對內維護‘國家’穩定。人的身體每天會(huì )產(chǎn)生癌細胞，但有了T細胞緊盯并清除之，健康人不會(huì )得腫瘤?！蓖踅鹩掠昧松鷦?dòng)的比喻介紹了T細胞。他說(shuō)，假如有一天，癌細胞偽裝起來(lái)，或者T細胞“軍隊”作戰能力下降，癌細胞就迅速集結起來(lái)長(cháng)成腫瘤了。

　　全球科學(xué)家都在想辦法逮住這個(gè)可惡的家伙。T細胞免疫抗腫瘤療法成為全球基礎研究和臨床轉化應用研究的熱點(diǎn)?！伴L(cháng)腫瘤屬于身體發(fā)動(dòng)的內亂，此療法就是鎮壓‘內亂’?！?nbsp;王金勇說(shuō)，這是一種利用T細胞的細胞毒性作用（CTL）殺滅腫瘤的治療方法。就像為T(mén)細胞“軍隊”裝上衛星定位導航系統，助其精準找到敵人，從而消滅腫瘤細胞。

　　該療法正成為治愈腫瘤的新手段，可治愈黑色素瘤、B細胞白血病等棘手疾病。然而，此療法目前只能用病人自身的免疫細胞來(lái)改造獲得，這對嬰幼兒、艾滋病等T免疫缺陷患者不適合，且治療成本昂貴。而且，這類(lèi)患者移植后不易形成免疫記憶，腫瘤復發(fā)率達60%。因此，開(kāi)發(fā)新技術(shù)來(lái)獲取患者自體細胞來(lái)源的再生功能性T細胞成為解決上述問(wèn)題的可能替代方案。

　　找到“魔法”，把B細胞變?yōu)門(mén)細胞 

　　目前，全世界T細胞抗腫瘤療法均取自患者自身外周血T細胞進(jìn)行體外基因工程編輯擴增而成，核心專(zhuān)利技術(shù)主要掌握在美國等西方國家手里。

　　造血干細胞是包括T細胞在內所有血液及免疫細胞的種子細胞，體外誘導造血干細胞分化再生T細胞技術(shù)也面臨技術(shù)瓶頸: 體外無(wú)法成功模擬出T細胞發(fā)育的胸腺微環(huán)境。這使得產(chǎn)生的T細胞難以發(fā)揮正常、有效的生理功能。2012年，王金勇從美國回來(lái)，加入中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院。他大膽提出設想，繞開(kāi)此技術(shù)瓶頸，建立一種體內大規模功能篩選獲得再生T細胞的技術(shù)平臺。

　　實(shí)驗過(guò)程十分曲折。他面臨的第一個(gè)挑戰是，該從何入手呢？“造血干細胞有能力產(chǎn)生所有的血液免疫細胞，為何它的后代T細胞卻失去這種能力？說(shuō)明造血干細胞必藏有神奇‘鑰匙’。如果把此‘鑰匙’放到T細胞中，也能改變細胞命運?！彼?lián)合了吉林大學(xué)、北京大學(xué)、軍事醫學(xué)科學(xué)院、海軍軍醫大學(xué)、福建師范大學(xué)等科研團隊合力公關(guān)。他們從造血干細胞中篩選出15個(gè)候選轉錄因子，逐步篩選，15、14、13……終于找到一個(gè)安全、高效轉錄因子Hoxb5，該因子猶如一把鑰匙打開(kāi)了命運改變之門(mén)，在體內將B細胞重編程為T(mén)細胞。

　　2016年，該技術(shù)取得重大突破。這種重編程過(guò)程在體內經(jīng)歷兩周后，胸腺就開(kāi)始輸出有功能的T淋巴祖細胞，之后進(jìn)一步發(fā)育成熟為有功能的T細胞。每個(gè)T細胞都帶有B細胞來(lái)源的免疫球蛋白重鏈VDJ重排遺傳標記，并且在3—4周達到頂峰，可以重建胸腺50%—80%的免疫輸出功能。實(shí)驗人員對實(shí)驗小鼠進(jìn)行長(cháng)達兩年跟蹤觀(guān)察，未發(fā)現致瘤性安全風(fēng)險。王金勇表示，再生的T細胞形成了作戰記憶能力，不僅打敗敵人，還存儲有敵人信息，以后可自行激發(fā)作戰系統。此方法理論上簡(jiǎn)單、高效、經(jīng)濟，能夠產(chǎn)生大量原始態(tài)細胞，產(chǎn)生長(cháng)期獲得性免疫記憶，為T(mén)細胞抗腫瘤療法、艾滋病等T免疫缺陷相關(guān)疾病個(gè)性化療法提供了新思路，具有重大的臨床轉化意義。

　　他說(shuō)：“這項技術(shù)完全屬于我國原創(chuàng )?，F在想想，真是冒險?；ㄙM了大量經(jīng)費，進(jìn)程緩慢，中途都有學(xué)生退出。但科學(xué)需要大膽創(chuàng )新，引領(lǐng)未來(lái)，希望將來(lái)可以造福百姓?！蹦壳?，他們正在與廣州醫科大學(xué)、中山大學(xué)、吉林大學(xué)等單位進(jìn)行合作，利用胸腺人源化鼠動(dòng)物模型以及非人靈長(cháng)類(lèi)大動(dòng)物模型開(kāi)展T細胞體內再生及抗腫瘤、抗艾滋病病毒感染研究，如果進(jìn)展順利，預計3年后可申請進(jìn)行病人臨床前試驗。