北京時(shí)間11月28日,國際著(zhù)名學(xué)術(shù)雜志《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)在線(xiàn)發(fā)表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組的最新研究成果“Phospholipid remodeling is critical for stem cellpluripotency by facilitating mesenchymal-to-epithelial transition”。該研究發(fā)現磷脂在體細胞重編程為誘導多能干細胞(iPSC)過(guò)程中發(fā)揮動(dòng)態(tài)重塑功能,并鑒定出其中的磷脂酰乙醇胺為多能性獲得和維持中的關(guān)鍵脂類(lèi)分子,其通過(guò)信號轉導調控“間充質(zhì)-上皮轉換(MET)”這一重編程早期關(guān)鍵事件。這一工作揭示了磷脂并非通過(guò)膜轉運,而是通過(guò)信號調控細胞命運的全新工作模式,為研究脂類(lèi)代謝在多能干細胞干性獲得、維持及失去中的功能提供新的視角和理論依據?！?/p>

　　磷脂是大多數哺乳動(dòng)物細胞內含量最高的脂類(lèi),其不僅作為細胞質(zhì)膜和細胞器膜的主要結構組分,還參與調控許多生理病理過(guò)程。磷脂對小鼠胚胎正常生長(cháng)發(fā)育至關(guān)重要,敲除小鼠多個(gè)磷脂生成的相關(guān)基因,如Chkα、Pcyt1、Pcyt2等,會(huì )導致其胚胎致死。然而磷脂是否及如何調控多能性的維持、失去及獲得仍不清楚,具體哪些磷脂發(fā)揮作用仍需回答。

　　劉興國組利用高精準高覆蓋的脂質(zhì)組學(xué)檢測了體細胞重編程不同時(shí)間點(diǎn)的磷脂組成,發(fā)現了多種磷脂在重編程過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化規律。其中,磷脂酰乙醇胺在重編程早期驟然升高隨后下降,提示其可能在重編程早期發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一升高是通過(guò)CDP-乙醇胺途徑實(shí)現,有利于體細胞重編程為誘導多能干細胞。通過(guò)進(jìn)一步的機制研究,課題組發(fā)現磷脂酰乙醇胺在重編程中并沒(méi)有影響自噬等膜轉運事件,而是通過(guò)促進(jìn)其結合蛋白Pebp1與IKKα/β的相互作用,抑制IKKα/β的磷酸化及NF-κB的入核,從而抑制了間充質(zhì)相關(guān)基因的表達,來(lái)促進(jìn)“間充質(zhì)-上皮轉換”。而在多能性維持方面,磷脂酰乙醇胺同時(shí)具有調控胚胎干細胞生長(cháng)的功能。

　　細胞質(zhì)膜與細胞器膜如同細胞的圍墻一樣,把細胞內隔成若干相對獨立的空間。磷脂作為膜組分,一般被認為通過(guò)動(dòng)力學(xué)影響細胞命運。然而,正如長(cháng)城這樣的圍墻,除了基本功能外,還可以承擔“烽燧”這樣的信號傳遞功能,本研究發(fā)現細胞器膜組分發(fā)揮“千里望狼煙”的信號作用,直接到達細胞核“運籌中軍帳”,通過(guò)基因表達實(shí)現細胞形態(tài)的轉變。

　　重要的是,這一細胞代謝調控細胞形態(tài)轉變的全新“烽燧”模式,將磷脂、細胞遷移及細胞命運聯(lián)系起來(lái)。因為“間充質(zhì)-上皮轉換”不但在發(fā)育分化中必需,而且在腫瘤轉移中發(fā)揮重要作用,這一工作為探索細胞命運的生理調控和癌癥的病理調控提供了全新的思路。

　　本研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)項目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

　　論文鏈接:

　　https://advances.sciencemag.org/content/5/11/eaax7525