11月24日，Nature雜志社《細胞死亡&分化》（Cell Death & Differentiation）在線(xiàn)發(fā)表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國/裴端卿/陳可實(shí)團隊的最新研究成果“MAP2K6 Remodels Chromatin and Facilitates Reprogramming by Activating Gatad2b-Phosphorylation Dependent Heterochromatin Loosening”（MAP2K6 通過(guò)激活 Gatad2b 磷酸化依賴(lài)性的異染色質(zhì)松散來(lái)重塑染色質(zhì)并促進(jìn)重編程）。該研究發(fā)現MAPK信號通路二級激酶MAP2K6，通過(guò)磷酸化Gatad2b來(lái)打開(kāi)異染色質(zhì)，并且提高多能性基因啟動(dòng)子區域的組蛋白乙?；揎?，最終提高多能性基因的表達，促進(jìn)多能性的獲得。這一工作不僅揭示了MAP2K磷酸化介導的染色質(zhì)狀態(tài)在細胞命運調控中的作用，而且發(fā)現了激酶起始磷酸化-乙?；牡鞍住斑f進(jìn)修飾”的信號轉導新模式。 

　　細胞核中的染色質(zhì)分為常染色質(zhì)、異染色質(zhì)。常染色質(zhì)處于伸展狀態(tài)，有轉錄活性，而異染色質(zhì)處于聚縮狀態(tài)，無(wú)轉錄活性，這兩者的相互轉換在細胞命運轉變的關(guān)鍵。體細胞重編程為誘導多能干細胞（iPSC）的過(guò)程必然在染色質(zhì)水平發(fā)生顯著(zhù)重塑，因此是研究表觀(guān)遺傳調控的理想模型。通過(guò)這一模型，發(fā)現了細胞質(zhì)信號調控DNA甲基化，組蛋白甲基化，組蛋白乙?；?、乳酸化等細胞核表觀(guān)遺傳的系列全新模式。然而，激酶介導的磷酸化信號，作為細胞應答外界的最重要信號，其在細胞核染色質(zhì)蛋白修飾中的作用，是一個(gè)亟待回答的科學(xué)問(wèn)題。 

　　MAPK信號通路是一個(gè)三級級聯(lián)激酶系統，對細胞外界各種刺激有開(kāi)關(guān)應答式的反應，它們參與并調控如細胞分化、凋亡、轉化及衰老等多種細胞生理病理活動(dòng)。MKK蛋白屬于MAPK級聯(lián)系統的中心激酶，它們有雙重特征，既能被特異的上游激酶激活，又能激活特異的下游激酶，以保證信號傳導的精確性。在MAP2K1-7等7個(gè)二級激酶中僅MAP2K3和MAP2K6兩個(gè)激酶能解離異染色質(zhì)并高效促進(jìn)重編程。這兩個(gè)激酶結構相似，功能相近，擁有共同的下級激酶P38，然而，盡管它們發(fā)揮異染色質(zhì)解離功能依賴(lài)于激酶活性，但并不是通過(guò)激活P38。通過(guò)磷酸化蛋白組學(xué)，鑒定出MAP2K6的一個(gè)新的磷酸化靶蛋白Gatad2b。 

　　Gatad2b是ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復合物NuRD的重要組分之一，可參與核小體的重塑和組蛋白的乙?；揎?。MAP2K6通過(guò)磷酸化Gatad2b的S487和T490位點(diǎn)來(lái)解離異染色質(zhì)，并促進(jìn)組蛋白乙?；揎?。解離異染色質(zhì)后，MAP2K6促進(jìn)重編程因子Sox2和Klf4分別對它們下游靶標的結合和轉錄激活，進(jìn)而促進(jìn)多能性的獲得。 

　　在經(jīng)典的激酶信號通路中，信號通過(guò)蛋白磷酸化傳遞；而在我們的最新研究中，發(fā)現信號可由蛋白磷酸化遞進(jìn)傳遞到蛋白的乙?；?。我們發(fā)現二級激酶家族7個(gè)蛋白中MAP2K3/6可通過(guò)磷酸化Gatad2b進(jìn)而調控組蛋白的乙?；?。這表明了不同的蛋白翻譯后修飾存在著(zhù)“遞進(jìn)修飾”的信號轉導新模式，并在多能干細胞命運調控中發(fā)揮著(zhù)重要功能。這正像“葫蘆娃”七兄弟中的老三、老六，具有把磷酸化信號變?yōu)橐阴；盘柕摹斑f進(jìn)修飾”特殊本領(lǐng)。 

　　MAPK 通路接受多種細胞外刺激，并在細胞分化、凋亡、轉化及衰老等多種生命過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。我們的工作表明該通路通過(guò)組蛋白修飾來(lái)調節基因表達，闡明的這一細胞外刺激和細胞內基因表達之間的新信號通路具有廣泛的生理和病理意義。 

　　本研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)項目、國家自然科學(xué)基金、中科院、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。 

　　論文鏈接

　　MAP2K激酶通過(guò)Gatad2b 磷酸化—組蛋白乙?；缮惾旧|(zhì)的“遞進(jìn)修飾”模式