體細胞重編程為干細胞是一個(gè)非常復雜的過(guò)程，其中必需克服眾多障礙，才能到達終點(diǎn)，成為真正的干細胞。長(cháng)鏈非編碼RNA作為這一過(guò)程中的促進(jìn)因素已經(jīng)被報道，但是作為障礙物的角色卻未曾被發(fā)現，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院西班牙裔研究員米格爾·埃斯特班(Miguel A. Esteban )實(shí)驗室的科研人員首次發(fā)現并闡明了其如何阻礙這一逆轉過(guò)程的機理。研究發(fā)現體細胞重編程過(guò)程中，可以誘導lincRNA-p21的表達，通過(guò)lincRNA-p21維持抑制性的表觀(guān)遺傳修飾來(lái)阻礙相關(guān)多能性基因的表達，從而阻礙這一過(guò)程的發(fā)生。該成果已于12月17日在國際性期刊《Cell Research》上在線(xiàn)發(fā)表。 

　　誘導多能性干細胞的應用隨著(zhù)其發(fā)明者山中伸彌獲得諾貝爾獎后受到更廣泛的關(guān)注，但效率低及安全性等問(wèn)題一直制約著(zhù)其走向細胞治療或者器官移植等臨床應用，所以近年來(lái)研究者們都熱衷于探索阻礙其效率的因素。表觀(guān)遺傳可以作為一個(gè)重要的抑制因素，但是lncRNA是如何與之聯(lián)系并發(fā)揮作用卻是未知。米格爾實(shí)驗室人員通過(guò)分析多能性相關(guān)的、分化相關(guān)的及p53誘導產(chǎn)生的三種類(lèi)型的lncRNAs分別在體細胞、未完全重編程的細胞、干細胞這三種細胞中的表達譜，試圖研究lncRNA在這個(gè)過(guò)程中表達模式的改變，以此找出可能影響效率的候選者。 

　　研究人員通過(guò)這個(gè)方法結合RNA干擾實(shí)驗發(fā)現，降低p53誘導產(chǎn)生的一個(gè)lncRNA（稱(chēng)作lincRNA-p21）的表達能夠明顯促進(jìn)體細胞重編程的發(fā)生，過(guò)表達則反過(guò)來(lái)抑制此過(guò)程。實(shí)驗室進(jìn)一步作用機理的研究發(fā)現，lincRNA-p21影響重編程的產(chǎn)生是不依賴(lài)于由p53引起的細胞調亡和增殖。它可以跟核內不均一蛋白HNRNPK相互作用，并且通過(guò)HNRNPK來(lái)“招募”抑制性表觀(guān)遺傳修飾的蛋白因子SETDB1和DNMT1，形成兩個(gè)復合物分別行使維持相關(guān)多能性基因啟動(dòng)子區H3K9me3和CpG甲基化的功能。這一研究證實(shí)了長(cháng)鏈非編碼RNA可以通過(guò)調控表觀(guān)遺傳修飾來(lái)阻礙重編程的發(fā)生，進(jìn)一步闡述了體細胞逆轉過(guò)程中lncRNA的重要性，同時(shí)也豐富了p53對重編程的作用機理，對以后進(jìn)一步的臨床應用具有指導性意義。 

　　本研究成果由米格爾研究室和英藉科學(xué)家安德魯合作完成，研究的經(jīng)費由973項目、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院先導項目、香港特別行政區合作項目和廣東省自然科學(xué)基金支持。