發(fā)布時(shí)間:2015-02-06來(lái)源:黃博純 供稿:干細胞所 林思妙、科教處 黃洲萍
2月3日,國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cancer在線(xiàn)發(fā)表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬研究組發(fā)表的最新研究成果“Genome-wide analyses identify KLF4 as an important negative regulator in T-cell acute lymphoblastic leukemia through directly inhibiting T-cell associated genes”,該研究成果揭示了KLF4作為關(guān)鍵轉錄因子,抑制T細胞相關(guān)基因表達,從而抑制T-ALL的相關(guān)機理。
KLF4(Kruppel-like factor 4)可誘導腫瘤發(fā)生,同時(shí)也可在組織依賴(lài)條件下抑制腫瘤生長(cháng)。然而,KLF4在惡性血液腫瘤中的作用和機制仍然不明確。李鵬研究組在Jurkat細胞系和T-ALL病人原代白血病細胞中誘導KLF4過(guò)表達,結合免疫缺陷小鼠異種移植模型體內驗證,探索了KLF4在T-ALL細胞中的體外和體內功能,并通過(guò)基因組RNA-Seq分析KLF4在T-ALL細胞中的表達情況。另外,通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀PCR以確定KLF4在T-ALL中的結合作用位點(diǎn)。
實(shí)驗結果揭示了KLF4通過(guò)調控BCL2/BCLXL通路誘導人T-ALL細胞系和原代T-ALL細胞凋亡。體內也驗證了這一結果,小鼠移植了過(guò)表達KLF4的T-ALL細胞,存活時(shí)間延長(cháng)了。有趣的是,KLF4誘導T-ALL的凋亡作用在異種移植模型中得到了緩解,而過(guò)表達KLF4的T-ALL細胞在宿主體內的遷移作用則明顯下降。實(shí)驗發(fā)現過(guò)表達KLF4抑制T細胞相關(guān)基因的表達,如NOTCH1、BCL11B、GATA3和TCF7。進(jìn)一步研究發(fā)現,KLF4蛋白可直接結合于NOTCH1、BCL2和CXCR4啟動(dòng)子區域,并抑制其基因表達。另外,KLF4可通過(guò)誘導BCL11B蛋白SUMO化,誘導BCL11B降解。
該研究揭示了KLF4在人體T細胞發(fā)育中的負調控作用,補充了人體T細胞發(fā)育分子調控機制,為KLF4作為腫瘤靶點(diǎn)應用于臨床白血病治療奠定理論基礎。
KLF4調控T-ALL凋亡機制
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