1月20日，國際著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊Hepatology（《肝臟》）在線(xiàn)發(fā)表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國研究組的最新研究成果“Valproic acid-induced hepatotoxicity in alpers syndrome is associated with mPTP opening dependent apoptotic sensitivity in an iPSC model”。該研究以病人的誘導多能干細胞及分化獲得的肝樣細胞為模型，闡明了丙戊酸誘發(fā)Alpers-Huttenlocher綜合征肝毒性的機理，并建立相應的候選藥物篩選策略。這是首次利用iPS技術(shù)建立遺傳特異的毒理學(xué)模型。 

　　線(xiàn)粒體相關(guān)肝病分遺傳原發(fā)性和后天繼發(fā)性?xún)深?lèi)，是急性肝功能衰竭的最重要原因，至今沒(méi)有有效的治療方法。其中，Alpers-Huttenlocher綜合征是線(xiàn)粒體特異性DNA聚合酶POLG突變導致的一種嚴重的遺傳性神經(jīng)代謝疾病，臨床常有難治性癲癇等神經(jīng)疾病癥狀。丙戊酸是一種廣譜抗癲癇的藥物，它對治療癲癇具有良好的效果。但使用丙戊酸對Alpers-Huttenlocher綜合征病人進(jìn)行治療時(shí)，經(jīng)常會(huì )導致病人急性肝衰竭（約1/3的病人服用丙戊酸3個(gè)月發(fā)生肝衰竭），造成這一臨床現象的機制一直未闡明。 

　　劉興國研究組將iPS技術(shù)應用到Alpers-Huttenlocher綜合征中，首次實(shí)現該病成纖維細胞的重編程，獲得了誘導多能干細胞，并進(jìn)一步分化為肝樣細胞。研究人員通過(guò)分析肝樣細胞的表型和線(xiàn)粒體形態(tài)以及功能的變化，發(fā)現病人特異來(lái)源的肝細胞線(xiàn)粒體存在形態(tài)、能量合成、線(xiàn)粒體DNA含量的缺陷，與正常人來(lái)源的肝樣細胞進(jìn)行比較，使用丙戊酸處理后，更容易發(fā)生凋亡。研究員進(jìn)一步研究發(fā)現，這種凋亡的敏感性是與線(xiàn)粒體通透性孔道mPTP相關(guān)，病人細胞mPTP的異常開(kāi)放頻率導致了“超氧炫”現象的發(fā)生，并且使用mPTP特異性抑制劑可以減少因丙戊酸導致病人細胞的凋亡。 

　　該研究在細胞水平闡明了丙戊酸誘發(fā)Alpers-Huttenlocher綜合癥肝毒性的機理，也為解決這一臨床難題提供了靶點(diǎn)和候選藥物篩選策略。此外，該研究首次將iPS技術(shù)應用到遺傳特異的臨床藥物毒性中，是這類(lèi)臨床問(wèn)題的成功范例。本研究得到了中科院、科技部、國家自然科學(xué)基金、廣東省及廣州市的經(jīng)費支持。 

基于誘導多能干細胞的Alpers-Huttenlocher 綜合征（AHS）丙戊酸肝毒性機理研究

Alpers-Huttenlocher 綜合征（AHS）丙戊酸肝毒性的線(xiàn)粒體機理