4月15日，CNS Neuroscience & Therapeutics發(fā)表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組研究成果Mitochondrial membrane potential dependent endoplasmic reticulum fragmentation is an important step in neuritic degeneration（線(xiàn)粒體電勢依賴(lài)的內質(zhì)網(wǎng)片段化是神經(jīng)退化的重要步驟）。該研究首次針對人誘導多能干細胞（iPSC）分化的神經(jīng)元建立體外激光切斷誘導的神經(jīng)退化模型，發(fā)現神經(jīng)退化早期發(fā)生線(xiàn)粒體電勢依賴(lài)的內質(zhì)網(wǎng)片段化，并和線(xiàn)粒體“親密接觸”形成復合體；通過(guò)合成生物學(xué)技術(shù)人工控制內質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體之間的納米級距離論證了這兩種細胞器的重塑介導鈣從內質(zhì)網(wǎng)向線(xiàn)粒體的轉運，使線(xiàn)粒體功能喪失，啟動(dòng)神經(jīng)退化。 

　　神經(jīng)退化是神經(jīng)系統疾病包括老年癡呆，帕金森病，多發(fā)性硬化癥和許多遺傳性神經(jīng)疾病的常見(jiàn)的早期特征。神經(jīng)退化機制方面的研究表明，“第二信使”鈣信號中線(xiàn)粒體的鈣超載對于神經(jīng)退化很關(guān)鍵。然而，在神經(jīng)退化的亞細胞水平，細胞器如何時(shí)空重塑及控制鈣信號，一直不清楚。 

　　劉興國課題組通過(guò)人誘導多能干細胞誘導分化得到人來(lái)源的神經(jīng)元，并通過(guò)激光切斷神經(jīng)誘導產(chǎn)生神經(jīng)退化模型。通過(guò)該模型發(fā)現神經(jīng)退化的早期內質(zhì)網(wǎng)由連續狀態(tài)變成了片段化的結構，并與線(xiàn)粒體“親密接觸”，形成了內質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體復合體的結構，而這種新型結構具有高效的通過(guò)IP3R將鈣傳遞到線(xiàn)粒體的功能，引發(fā)后續的線(xiàn)粒體鈣過(guò)載和功能喪失。進(jìn)一步的研究發(fā)現這種結構的形成是線(xiàn)粒體電勢依賴(lài)的。巧妙的通過(guò)合成生物學(xué)技術(shù)人工控制內質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體之間的納米級距離，在神經(jīng)元中表達內質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體人工接頭蛋白可以使兩者的距離拉近到7~13nm之間，從而模擬內質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體復合體。劉興國課題組發(fā)現這一接頭蛋白的表達不但可以加速激光切斷模型的神經(jīng)退化，而且正常神經(jīng)元中，在毒胡蘿卜素（Thapsigargin，TG，釋放內質(zhì)網(wǎng)鈣）存在下，會(huì )導致線(xiàn)粒體鈣過(guò)載和功能喪失，從而出現顯著(zhù)的神經(jīng)退化。 

　　該研究首次發(fā)現了神經(jīng)退化早期內質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體的結構性重塑及對應的鈣傳遞功能的加強，向人們展示了亞細胞水平細胞器間“時(shí)空控制”的精巧機器；同時(shí)論證了內質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體之間的納米級距離在神經(jīng)退化中的核心作用，為神經(jīng)退化的藥物靶點(diǎn)提供了“空間”新靶標。 

　　該研究獲得中科院、科技部、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持?！?/p>

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神經(jīng)退化早期內質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體之間的“親密接觸”

內質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體接頭拉近兩者距離模擬復合體形成誘導神經(jīng)退化