分泌型磷脂酶A2(sPLA2s)與風(fēng)濕性關(guān)節炎等炎癥疾病和動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病密切相關(guān)，是開(kāi)發(fā)治療相應疾病的重要靶標。sPLA2s的藥物開(kāi)發(fā)已有近25年的歷史，但目前為止尚無(wú)針對sPLA2s的藥物上市，一個(gè)主要的原因是已開(kāi)發(fā)的抑制劑選擇性差。鑒于sPLA2s家族中不同成員在不同疾病中充當著(zhù)互補或者相反的作用，有必要對不同sPLA2s亞型進(jìn)行結構分析，揭示它們的結構特點(diǎn)和抑制劑結合口袋。研究sPLA2s和不同抑制劑復合物結構，將為開(kāi)發(fā)具有亞型選擇性抑制效果的抑制劑提供結構基礎和方向指引。 

　　近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院劉勁松課題組通過(guò)結構生物學(xué)和酶學(xué)方法，對人源sPLA2s成員Group IIE（hGIIE）的底物選擇性和抑制劑結合機制進(jìn)行了深入研究。該成果“Structural basis for functional selectivity and ligand recognition revealed by crystal structures of human secreted phospholipase A2 group IIE”于2017年9月7日在線(xiàn)發(fā)表于Scientific Reports上。廣州生物院劉勁松課題組的博士生侯淑琳為該文的第一作者，陳凌課題組、許永課題組也參與了該課題研究。 

　　在該研究中，研究人員通過(guò)對hGIIE在不同條件下的晶體結構進(jìn)行比較分析，發(fā)現hGIIE的第二個(gè)鈣結合位點(diǎn)比較靈活。研究人員通過(guò)進(jìn)一步的突變體酶活性實(shí)驗表明，hGIIE的第二個(gè)鈣結合位點(diǎn)以及鄰近的氨基酸Asn21對hGIIE的酶活性的發(fā)揮起著(zhù)重要作用。 

　　研究人員對hGIIE與抑制劑（LY311727、化合物8、14、24和Me-Indoxam）進(jìn)行了復合物結構研究。與sPLA2s家族其他成員比較，研究人員發(fā)現hGIIE的底物結合口袋與其他sPLA2s有明顯差別。進(jìn)一步的突變實(shí)驗以及抑制劑活性實(shí)驗表明，氨基酸Asn21和Gly6是導致吲哚類(lèi)抑制劑對hGIIE具有較好抑制效果的主要原因，對hGIIE進(jìn)行抑制劑復合物結構研究將有助于基于結構的sPLA2s亞型選擇性藥物的設計。 

　　該研究獲得國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金研究團隊項目、廣州市健康醫療協(xié)同創(chuàng )新重大專(zhuān)項、中科院干細胞和生物醫藥領(lǐng)域云等項目的經(jīng)費支持。 

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　　hGIIE（灰色）與hGIIA（粉色）的結構比較