發(fā)布時(shí)間:2018-10-16來(lái)源:供稿:化學(xué)所 王娜
近日,中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院劉勁松課題組通過(guò)結構生物學(xué)等方法解析了FXR及FXR/RXR復合物與不同類(lèi)型激動(dòng)劑的復合物結構,對FXR/RXR復合物中的別構調節現象進(jìn)行了研究,相關(guān)成果以“Ligand binding and heterodimerization with retinoid X receptor α (RXRα) induce farnesoid X receptor (FXR) conformational changes affecting co-activator binding”為題于2018年10月1日在線(xiàn)發(fā)表于Journal of Biological Chemistry上。
近年來(lái)一種稱(chēng)為代謝綜合征的疾病群,包括高脂血癥、胰島素抵抗等逐漸成為危害人類(lèi)健康的重大疾病。因其發(fā)病機制不明,因而對代謝綜合征的治療還缺乏有效的手段。最近的研究發(fā)現,某些核受體轉錄因子可通過(guò)對其相應靶基因的調控參與多種代謝通路的調節,其中法尼醇X受體(FXR)的研究進(jìn)展為多種代謝性疾病的治療提供了新的思路和方向。FXR是一種膽汁酸受體,屬核受體超家族成員。FXR通過(guò)對靶基因表達的調節對膽固醇代謝、脂質(zhì)穩態(tài)以及膳食中脂肪和維生素的吸收都具有重要的調控作用,因此是代謝類(lèi)疾?。ɡ缭l(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎)的重要藥物靶點(diǎn)。在體內大多數情況下FXR與視黃醇X受體(RXR)以異二聚體形式結合于靶基因啟動(dòng)子區的FXR反應元件來(lái)調控下游基因的轉錄,而目前FXR/RXR異二聚體的結構和功能還不清楚。因此研究FXR和RXR的復合物結構研究能夠為開(kāi)發(fā)選擇性FXR/RXR激動(dòng)劑提供結構基礎和方向指引。
該研究通過(guò)比較不同激動(dòng)劑與FXR復合物的結構發(fā)現FXR配體結合口袋的靈活性,使其能夠結合構型多樣的小分子。研究還展示了FXR/RXR異二聚體復合物比他們各自為單體時(shí)對共激活因子有更高的親和力。結合小分子激動(dòng)劑或形成異二聚體能夠誘導二聚體界面上FXR的螺旋11的C末端發(fā)生構象改變,進(jìn)而影響輔因子結合界面的穩定性及輔因子的結合。該研究還探索了FXR/RXR之間的別構調節,為未來(lái)新藥的開(kāi)發(fā)提供了新的思路。
廣州生物院劉勁松課題組來(lái)自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)聯(lián)合培養的博士生王娜為該文的第一作者,廣州生物院張健存博士課題組合成了該研究中的小分子激動(dòng)劑。該研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省生物醫藥計算重點(diǎn)實(shí)驗室、廣東省自然科學(xué)基金等項目的經(jīng)費支持。
配體引起的FXR/RXR異二聚體H11的末端的構象變化
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