近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院許永課題組針對前列腺癌臨床耐藥研發(fā)出新型RORγ抑制劑XY101。該研究成果在線(xiàn)發(fā)表于藥物化學(xué)國際期刊Journal of Medicinal Chemistry上。

　　在全球范圍內，前列腺癌（PC）是男性中第二大最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，僅次于肺癌。據估計，在2018年有120萬(wàn)男性被診斷為前列腺癌。在我國，前列腺癌發(fā)病率占全部癌癥第6位。臨床上前期主要采用雄激素剝奪療法（ADT）治療前列腺癌，然而幾乎所有患者最終都會(huì )發(fā)展為致命性的去勢抵抗型前列腺癌（CRPC）。雖然FDA于2011年和2012年批準的第二代抗雄激素藥物（如恩雜魯胺和阿比特龍）對緩解疾病進(jìn)展具有一定的效果，但是患者使用后會(huì )很快出現臨床耐藥。因此，迫切需要尋找治療前列腺癌的新靶標和新藥物。

　　許永團隊長(cháng)期致力于創(chuàng )新藥物靶標發(fā)現、確證和創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)研究（Nature Medicine，2016，22，488-496；Cell Research，2013，23，1043-1054；J Med Chem， 2018，61，3037-3058；J Med Chem，2016，59，1565-1579）。團隊前期以前列腺癌耐藥等尚未滿(mǎn)足的臨床需求為導向，以計算生物學(xué)、藥物分子設計等理論策略為驅動(dòng)，建立了藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、結構生物學(xué)等多學(xué)科交叉技術(shù)平臺。研究團隊的項目“激素受體相關(guān)靶標的發(fā)現確證及成藥性先導化合物發(fā)現研究”獲2018年度廣東省自然科學(xué)獎二等獎（http://www.gd.gov.cn/zwgk/wjk/qbwj/yf/content/post_2265716.html）。

　　在前期研究中，研究團隊與加州大學(xué)戴維斯分校陳宏武教授合作（Nature Medicine，2016，22，488-496），首次發(fā)現核激素受體RORγ是作用于雄激素受體AR上游的關(guān)鍵驅動(dòng)因子，直接調控雄激素受體AR的表達；確證了RORγ是前列腺癌及其耐藥治療的新靶標，為從源頭上克服臨床耐藥難題提供了概念驗證（Proof of concept）和全新的解決方案。

　　在本項工作中，研究團隊利用片段組合及基于蛋白結構的優(yōu)化策略，針對前期獲得的前列腺癌新靶標RORγ發(fā)展了一種新型抑制劑XY101。該化合物顯著(zhù)抑制RORγ的轉錄活性（IC50 = 30 nM），具有優(yōu)越的選擇性、良好的代謝穩定性和體內生物利用度（T1/2 = 7.32 h， F = 59%）。在體外，化合物XY101可以抑制多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成，同時(shí)可有效抑制前列腺癌細胞中AR、AR-v7和AR調控的下游基因PSA等以及ERG和MYC等癌基因的表達。在體內中，化合物XY101表現出良好的成藥性，能夠顯著(zhù)抑制由22Rv1細胞構建的小鼠異種移植前列腺癌模型中的腫瘤生長(cháng)。該研究為針對前列腺癌及其臨床耐藥的藥物開(kāi)發(fā)提供了一類(lèi)新的候選化合物。

　　許永課題組博士生張巖、吳錫山和薛曉纖為本工作的共同第一作者，許永研究員為通訊作者。研究還得到了合作單位加州大學(xué)戴維斯分校、新西蘭奧克蘭大學(xué)、澳大利亞CSIRO等合作者的大力支持。本研究獲得了科技部重大新藥創(chuàng )制項目、國家自然科學(xué)基金、中科院國際合作項目、美國前列腺癌基金會(huì )（2016 Prostate Cancer Foundation Challenge Award）等基金的支持。 

　　文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00327 

　　克服前列腺癌臨床耐藥的新型RORγ抑制劑