真核生物DNA通過(guò)纏繞組蛋白八聚體形成以核小體為重復單元的串珠結構，再通過(guò)形成遠距離的染色質(zhì)環(huán)等高級結構而存儲于細胞核中。近年來(lái)研究表明染色質(zhì)高級結構在維持基因表達和細胞命運決定等方面發(fā)揮重要作用，且染色質(zhì)高級結構的形成和維持需要特定轉錄因子的介導。多功能轉錄因子CCCTC結合因子（簡(jiǎn)稱(chēng)：CTCF）是擁有11個(gè)高度保守的鋅指結構蛋白，除了具有調節基因的轉錄激活與抑制、基因印記、染色質(zhì)絕緣、X染色體失活等功能外，還在染色質(zhì)高級結構調控基因表達方面發(fā)揮重要作用，因此CTCF被稱(chēng)為基因組的主編織者。然而CTCF是否存在新的可變剪接體以及該剪切體是否在調控染色質(zhì)動(dòng)態(tài)變化和細胞命運決定方面有不同于經(jīng)典CTCF的分子細胞功能仍不清楚。 

　　2019年4月4日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院姚紅杰研究員課題組在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表了題為“An alternative CTCF isoform antagonizes canonical CTCF occupancy and changes chromatin architecture to promote apoptosis”的研究成果。該研究團隊發(fā)現CTCF存在一個(gè)短的可變剪接體（簡(jiǎn)稱(chēng)CTCF-s）；揭示CTCF-s競爭性結合經(jīng)典CTCF在基因組中的部分DNA結合位點(diǎn)而導致經(jīng)典CTCF介導的染色質(zhì)高級結構發(fā)生改變，進(jìn)而改變基因表達和導致細胞凋亡。 

　　運用一系列生物化學(xué)和分子生物學(xué)的研究方法，該研究團隊揭示CTCF存在跳躍外顯子3和4的可變剪接體CTCF-s（蛋白序列缺失CTCF的N末端和2.5個(gè)鋅指結構）。運用帶有生物素標簽的CTCF和CTCF-s來(lái)特異性區分CTCF長(cháng)和短可變剪接體在基因組DNA結合基序的異同，發(fā)現CTCF長(cháng)和短可變剪接體在基因組上的結合基序雖有很大的相似性，但由于CTCF-s蛋白質(zhì)缺少鋅指結構3（ZF3）（由24個(gè)氨基酸組成）的前7個(gè)氨基酸（HKCPDCD），因此不再擁有ZF3結合的核心基序（C/G和T/C）。與經(jīng)典CTCF的DNA結合基序相比，CTCF-s的DNA結合基序有2個(gè)堿基的缺失，正好對應CTCF-s中缺失的鋅指結構。通過(guò)使用特異性識別經(jīng)典CTCF的N末端的抗體富集CTCF結合的DNA，發(fā)現CTCF-s能夠競爭性結合經(jīng)典CTCF在基因組的部分結合位點(diǎn)，導致CTCF/Cohesin在這些結合位點(diǎn)上富集水平明顯下降。從染色質(zhì)高級結構的調控方面，該研究團隊發(fā)現過(guò)表達CTCF-s導致經(jīng)典CTCF在全基因組范圍介導的遠距離染色質(zhì)相互作用能力顯著(zhù)降低。另外該研究揭示CTCF-s可以促進(jìn)干擾素信號通路相關(guān)基因的表達；進(jìn)一步發(fā)現CTCF-s通過(guò)破壞經(jīng)典CTCF在干擾素α誘導蛋白6（IFI6）基因區域的三維空間構象而促進(jìn)IFI6基因遠端增強子和啟動(dòng)子之間的相互作用而激活IFI6基因的表達，從而導致細胞凋亡。 

　　該研究團隊闡明了CTCF短的可變剪接體在調節染色質(zhì)高級結構動(dòng)態(tài)變化方面具有與經(jīng)典CTCF不同的特征，揭示了CTCF短的可變剪接體在調控細胞命運決定中的新功能。據悉，姚紅杰課題組的博士研究生李嬌、助理研究員黃開(kāi)猛博士、博士研究生胡功成是該論文共同第一作者，姚紅杰研究員為該論文通訊作者。這項研究得到了來(lái)自中國科學(xué)院北京基因組研究所楊運桂研究員和南方科技大學(xué)Andrew P. Hutchins博士的幫助。該研究得到了來(lái)自中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項、國家重大科學(xué)研究計劃以及國家重點(diǎn)研發(fā)計劃等項目的資助。

    文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-08949-w 

　　CTCF短的可變剪接體調節經(jīng)典CTCF在基因組上的結合，導致干擾素相關(guān)基因異常激活，從而促進(jìn)細胞凋亡。