添加MEK和GSK3抑制劑（PD0325901、CHIR99021）的無(wú)血清培養基條件（2i+Lif, 2iL）下的小鼠胚胎多能性干細胞比傳統血清條件(serum+Lif, SL)下的胚胎多能性干細胞更接近著(zhù)床前胚胎的內細胞團，因此2iL條件下的胚胎多能性干細胞又被稱(chēng)為基態(tài)多能干細胞，具有更高的分化潛能，而SL條件下的胚胎多能性干細胞則被稱(chēng)為亞穩態(tài)多能干細胞。兩種條件下胚胎多能性干細胞盡管整體的多能性非常接近，但在多個(gè)層面存在顯著(zhù)差異，包括存在外界干擾時(shí)，亞穩態(tài)多能干細胞更易于受影響而失去多能性繼而分化，這可能是基態(tài)多能干細胞存在著(zhù)轉錄調控和表觀(guān)遺傳學(xué)上的重塑造成了這種差異，但具體的機制尚不明確。

　　近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院Miguel A. Esteban實(shí)驗室和以色列魏茨曼科學(xué)研究院Jacob H. Hanna實(shí)驗室及武漢大學(xué)陳亮實(shí)驗室的研究人員合作在Science Advances在線(xiàn)發(fā)表了文章‘β-Catenin safeguards the ground state of mouse pluripotency by strengthening the robustness of the transcriptional apparatus’。該研究發(fā)現在基態(tài)多能干細胞中，激活的β-catenin通過(guò)在多能性位點(diǎn)招募輔調控因子促進(jìn)多能性基因的轉錄起始，減少了對BRD4/CDK9調控的暫停釋放的依賴(lài)，但是對抑制轉錄起始更敏感，從而解釋了基態(tài)多能干細胞在面臨外界擾動(dòng)時(shí)更穩定的原因。但與此同時(shí)，胚胎多能干細胞的細胞周期相關(guān)的基因仍然高度依賴(lài)暫停釋放機制進(jìn)行轉錄，因此兩種條件下的胚胎多能干細胞的增殖均對抑制BRD4/CDK9敏感。

　　此外，BRD4是極具潛力的的抗腫瘤靶點(diǎn)，在近些年得到了廣泛關(guān)注和開(kāi)發(fā)，但是越來(lái)越多的報導發(fā)現在BRD4抑制劑處理后，癌細胞出現了抗藥性。結合基態(tài)多能干細胞中的發(fā)現，研究人員針對癌癥抗藥性的研究做了探索。他們發(fā)現激活Wnt/β-catenin信號通路可以誘導白血病細胞系THP1對BRD4抑制劑的抗性，而獲得抗性的THP1細胞對轉錄起始的抑制劑更敏感，同時(shí)用轉錄起始的抑制劑和BRD4抑制劑處理能更有效的殺死有抗性的THP1細胞。這些結果提示，對于抗藥性腫瘤，同時(shí)抑制轉錄起始和暫停釋放或許是更佳的治療途徑。

　　該研究闡明了基態(tài)多能干細胞具有和亞穩態(tài)多能干細胞不同的轉錄調控機制，證明了基態(tài)多能干細胞能通過(guò)增強轉錄起始能夠促進(jìn)Pol2暫停釋放的轉錄調控模型，且為未來(lái)抗藥性癌癥的治療提供了新思路。該課題的實(shí)施得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃干細胞專(zhuān)項、國家自然科學(xué)基金面上項目、中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項、廣州再生醫學(xué)與健康廣東省實(shí)驗室等項目經(jīng)費的支持。

　　論文鏈接

　　SL和2iL條件下胚胎多能干細胞的多能性基因轉錄調控模型。