7月16日，中科院廣州生物醫藥與健康研究院（簡(jiǎn)稱(chēng)廣州健康院）與生物島實(shí)驗室、廣州市第八人民醫院合作在Protein & Cell雜志以“Single-cell analysis reveals bronchoalveolar epithelial dysfunction in COVID-19 patients” 為題發(fā)表了新冠病人急性呼吸窘迫癥致病機理方面的研究。 

　　肺是新冠病毒感染的主要器官，目前大部分新冠病人的直接死因源于呼吸衰竭導致的急性呼吸窘迫癥(ARDS)。ARDS是新冠危重癥患者的主要病癥，同時(shí)病程極長(cháng)，導致重癥監護室（ICU）資源急劇耗盡，因此，新冠危重癥的ARDS病理機制研究對于有效應對疫情具有重要意義。臨床檢測及尸檢結果表，重癥新冠病人病毒感染后會(huì )刺激肺產(chǎn)生大量凝膠狀流動(dòng)性極差的粘液，這些粘液會(huì )堵塞支氣管甚至肺泡，使正常呼吸氣體交換受阻，是造成重癥患者ARDS的重要原因之一。目前，新冠病人粘液從何而來(lái)并不清楚，因此，了解新冠病人粘液產(chǎn)生的來(lái)源及原因對臨床治療具有重要指導意義。 

　　基于上述關(guān)鍵問(wèn)題，研究團隊通過(guò)收集新冠病人肺泡灌洗液進(jìn)行單細胞轉錄組測序（scRNA-seq），發(fā)現黏蛋白家族相關(guān)基因MUC5AC和MUC5B等在在病人中顯著(zhù)高表達，同時(shí)主要來(lái)源于一種稱(chēng)為Club的上皮細胞，說(shuō)明新冠病人粘液主要來(lái)源于肺Club細胞。研究同時(shí)發(fā)現病毒感染后，纖毛生成及細結構相關(guān)基因如FOXJ1, RFX3，IFT27，DNAI2等表達顯著(zhù)下降，同時(shí)，ATP合酶基因表達顯著(zhù)升高，表明ATP含量會(huì )升高，之前的研究表明，ATP刺激能夠導致粘液分泌上調數千倍。上述結果表明病毒感染后導致Club細胞粘液過(guò)度分泌，同時(shí)纖毛活性下降，這就導致了本來(lái)分泌過(guò)多的粘液更加無(wú)法正常排出體外。進(jìn)一步會(huì )導致這些粘液在肺部過(guò)度堆積，直至最后堵塞了肺內部的支氣管，導致呼吸衰竭。機理上，研究團隊發(fā)現，病毒感染后，肺泡巨噬細胞會(huì )分泌細胞因子CCL2招募單核/中心粒細胞到受感染的區域從而被激活，這些被激活的單核/中心粒細胞會(huì )進(jìn)一步分泌促炎因子IL-1β以及其他細胞因子如CXCL8、CCL3/4等， IL-1β會(huì )進(jìn)一步刺激Club細胞導致粘液過(guò)度分泌，指示IL-1β可能是新冠治療比較合適的藥物靶點(diǎn)之一。值得一提的是，在本研究審稿期間，發(fā)表于國際醫學(xué)期刊Lancet Rheumatol上的一項回顧性研究發(fā)現，針對COVID-19病人使用IL-1β拮抗劑治療，72%的病人的病情得到了明顯好轉。 

　　廣州健康院、生物島實(shí)驗室陳捷凱研究員，廣州市第八人民醫院重癥醫學(xué)科鄧西龍主任，廣州健康院陳新文研究員為本研究的共同通訊作者。本研究得到廣州醫科大學(xué)呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室趙金存研究員的大力合作和鐘南山院士的指導。 

　　論文鏈接

　　新冠病毒感染導致粘液過(guò)度分泌及纖毛受損分子機理示意圖