8月3日，《衰老細胞》（Aging cell）雜志在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組的最新研究成果“Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+ redox”。該工作發(fā)現人類(lèi)老齡女性卵子比年輕女性的卵子攜帶著(zhù)更多的線(xiàn)粒體DNA突變且囊胚形成率低。利用動(dòng)物模型論證哺乳動(dòng)物線(xiàn)粒體DNA突變引發(fā)雌性而非雄性的生育力下降。機制研究發(fā)現線(xiàn)粒體DNA突變通過(guò)降低卵母細胞的NADH/NAD+氧化還原態(tài)引發(fā)雌性生育力下降，并確定NMN（煙酰胺單核苷酸）能夠提高生育力，為老齡女性不育的治療提供了一個(gè)潛在的候選藥物。

　　老齡生育不但是生殖與再生醫學(xué)領(lǐng)域的基本科學(xué)問(wèn)題，而且是當今我國國情的重大國家需求。衰老是影響男性和女性生育能力的關(guān)鍵因素之一，其中女性生育力通常在30歲后下降。另一方面，快速的環(huán)境變化也可能導致近年來(lái)不育率急劇上升。線(xiàn)粒體作為細胞內含有DNA的能量工廠(chǎng)，其功能障礙被假設在年齡和環(huán)境導致的不育中起重要作用。然而，衰老積累的線(xiàn)粒體DNA突變是否以及如何調節生育力及其性別依賴(lài)性仍然未知。

　　  該團隊揭示了人類(lèi)女性卵母細胞中的線(xiàn)粒體DNA突變隨年齡變化的規律，并鑒定了突變類(lèi)型。同時(shí)，線(xiàn)粒體DNA突變與卵母細胞質(zhì)量成反比，這為輔助生殖中的胚胎活力提供了新的潛在生物標記。為了回答線(xiàn)粒體DNA突變對生育力的因果作用，研究團隊使用了線(xiàn)粒體DNA突變（線(xiàn)粒體DNA聚合酶γ——POLG突變）小鼠，這一廣泛應用研究線(xiàn)粒體DNA突變引發(fā)衰老的實(shí)驗模型。

　　劉興國博士團隊使用POLG突變小鼠和野生型鼠產(chǎn)生了四類(lèi)不同線(xiàn)粒體DNA突變率的小鼠，證明了線(xiàn)粒體DNA突變水平和生育力之間的定量相關(guān)性。并且，通過(guò)精巧的雄性或雌性線(xiàn)粒體DNA突變小鼠與野生型小鼠雜交設計，論證了線(xiàn)粒體DNA突變主要影響雌性小鼠的生育力，而不影響雄性小鼠的生育力。然后，團隊發(fā)現衰老積累的線(xiàn)粒體DNA突變通過(guò)卵泡數量減少而降低了卵母細胞的質(zhì)量，而另一方面，雖然降低了精子的運動(dòng)能力但沒(méi)有顯著(zhù)損害雄性的生育力。

　　進(jìn)一步的機制研究表明，線(xiàn)粒體DNA突變通過(guò)下調卵母細胞的NADH水平損害了NADH / NAD +氧化還原狀態(tài)，而降低了雌性小鼠的生育力。NMN（煙酰胺單核苷酸）是這一氧化還原狀態(tài)的關(guān)鍵中間產(chǎn)物，通過(guò)提高卵母細胞的NADH / NAD +而顯著(zhù)改善雌性小鼠的不育，有潛力作為改善卵母細胞衰老的藥物。

　　綜上，該研究成果首次回答了衰老累積的線(xiàn)粒體DNA突變與哺乳動(dòng)物生育力下降之間的因果關(guān)系及性別依賴(lài)性的基本問(wèn)題，并發(fā)現了其中獨特的代謝控制機制，為治療老齡女性不育提供了新的思路和潛在候選藥物。

　　本研究與中山大學(xué)、華東理工大學(xué)和廣東藥科大學(xué)的多個(gè)研究組合作完成，并得到清華大學(xué)的技術(shù)支持。本研究獲國家重點(diǎn)研發(fā)項目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

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　劉興國組發(fā)現線(xiàn)粒體DNA突變引發(fā)哺乳動(dòng)物雌性不育的機制