10月8日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院秦寶明和Miguel A. Esteban課題組在Nature Communications雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“JMJD3 acts in tandem with KLF4 to facilitate reprogramming to pluripotency”的研究論文。 

　　早前，團隊（裴端卿、Miguel A. Esteban、王濤、秦寶明及其他成員）報道了維生素C（Vc）極大提高體細胞重編程效率，這一作用并非通過(guò)其經(jīng)典的抗氧化活性，而是來(lái)自其抑制細胞衰老以及促進(jìn)多能性相關(guān)基因的激活。根據以往有關(guān)Vc在干細胞以及細胞命運轉變中的眾多零散發(fā)現，研究人員推斷Vc的這些豐富的作用很可能來(lái)自其作為二價(jià)鐵的特異性還原劑，維持或激活一類(lèi)二價(jià)鐵和a酮戊二酸依賴(lài)的雙加氧酶的活性，其中包括負責調控表觀(guān)遺傳的組蛋白和DNA去甲基化Jumonji家族和TET家族。后續團隊是以Vc為有力工具，對這兩類(lèi)重要的表觀(guān)遺傳調控酶家族開(kāi)展了一系列探索，先后報道了JHDM1B、KDM3/4和TET1等對重編程的作用和機制，大大增進(jìn)了人們對甲基化修飾在細胞命運維持和轉變中的作用和機制的認知。同時(shí)，更多新的表觀(guān)遺傳機制在細胞命運轉變中的機制有待發(fā)現。 

　　作為個(gè)體發(fā)育和干細胞分化中最重要的組蛋白修飾之一，H3K27me3標記發(fā)育分化基因并抑制其表達，在基因組水平H3K27me3的動(dòng)態(tài)變化是發(fā)育和分化得以有序進(jìn)行的重要基礎。體細胞重編程是發(fā)育和分化的逆向過(guò)程，H3K27me3勢必經(jīng)歷逆向的時(shí)空變化。此外，相當一部分多能性以及上皮相關(guān)基因在初始成纖維細胞中都被H3K27me3修飾，這些基因的激活伴隨H3K27me3去甲基化。因此團隊推斷，H3K27me3的去甲基化可能是重編程必需的限速環(huán)節。 

　　在哺乳動(dòng)物中，負責H3K27me3的去甲基化酶主要有UTX（即KDM6A）和JMJD3（即KDM6B），除了非常相似的去甲基化酶活性結構域，兩者在結構和功能都存在顯著(zhù)差異。以往研究報道，UTX是重編程中眾多多能性相關(guān)基因激活所必需的，而JMJD3則通過(guò)2種途徑抑制重編程，即激活細胞衰老以及降解多能性相關(guān)因子PHF20。這2項研究都是在沒(méi)有Vc的條件下開(kāi)展的，團隊于是提出問(wèn)題：在Vc條件下，JMJD3和UTX對重編程發(fā)揮怎樣的作用？ 

　　團隊發(fā)現，UTX與報道一致，而JMJD3對重編程則有2方面相反的作用。一方面，在傳代后期出現衰老特征的小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）中，與以往報道一致，JMJD3通過(guò)激活I(lǐng)nk4a/Arf抑制重編程，而且這一效應與重編程無(wú)關(guān)；另一方面，在傳代早期年輕的MEF中，JMJD3提高重編程效率并且Vc能大大加強這一作用；在機制上，JMJD3被KLF4特異性地招募至上皮和多能性基因位點(diǎn)，并輔助KLF4激活這些基因。進(jìn)一步，團隊還在多種其他KLF4介導的細胞命運轉變中驗證了JMJD3的這一作用模式。因此，本研究對深入理解KLF4和JMJD3在相關(guān)發(fā)育、干細胞分化、生理和疾病條件下的復雜作用具有提示意義?！?nbsp;

　　本研究在秦寶明和Miguel A. Esteban兩位研究員共同指導下，由本院黃穎華博士和生物島實(shí)驗室張輝博士共同完成，并得到了來(lái)自南方科技大學(xué)Andrew P. Hutchins教授、吉林大學(xué)胡繼繁教授、本院裴端卿、陳捷凱、潘光錦、賴(lài)良學(xué)、鄭輝、鮑習琛等多位研究員、日本大阪大學(xué)Shizuo Akira教授、香港大學(xué)Ralf Jauch教授等眾多同事和國內外同行的幫助和支持。在經(jīng)費上，該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、生物島實(shí)驗室、中國科學(xué)院再生生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室、廣東省干細胞與再生醫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室、廣東省和廣州市科技計劃等多個(gè)項目的支持。 

廣州健康院揭示H3K27me3去甲基化酶JMJD3與KLF4在體細胞重編程中協(xié)同調控轉錄的新機制