8月31日, Science China Life Sciences（《中國科學(xué)》英文版）在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國團隊的最新研究成果“Short-form OPA1 is a molecular chaperone in mitochondrial intermembrane space”的研究論文，該研究報道了在線(xiàn)粒體這一雙膜細胞器中，內外膜之間的膜間隙是來(lái)自呼吸鏈多重損傷的最?lèi)毫用{迫區域，而OPA1的可溶性短鏈蛋白在這一區域起到分子伴侶（molecular chaperon）幫助蛋白折疊這一全新功能，對于維持線(xiàn)粒體穩態(tài)發(fā)揮重要作用。 

　　線(xiàn)粒體是真核細胞中的重要細胞器，其如何調控細胞核一直是亟待回答的基本科學(xué)問(wèn)題。劉興國博士團隊在國際上獨辟蹊徑，從新穎的視野揭示了線(xiàn)粒體氧離子調控組蛋白與DNA甲基化(Liu X*, 2016, Cell Metab; Liu X*, 2018, Cell Metab)，代謝產(chǎn)物調控組蛋白乙?；c乳酸化 (Liu X*, 2020, Nat Metab)、磷脂調控基因表達(Liu X*, 2019, Sci Adv)等全新反向信號模式。而線(xiàn)粒體反向信號中，線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應 (mitochondrial unfolded protein response, mtUPR) 是用于控制錯誤折疊蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制途徑。線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應，通過(guò)細胞核激活線(xiàn)粒體基質(zhì)內幾種分子伴侶和蛋白酶的表達，以響應在脅迫條件下線(xiàn)粒體內錯誤折疊蛋白質(zhì)的出現，協(xié)助達到或恢復到其自然狀態(tài)。然而，線(xiàn)粒體內外膜之間的膜間隙是最嚴重的氧化脅迫環(huán)境，受到呼吸鏈造成的多重損害，在這一區域存在怎樣的分子伴侶是至關(guān)重要的科學(xué)問(wèn)題。 

　　劉興國團隊發(fā)現線(xiàn)粒體內膜融合蛋白OPA1，脅迫條件下在膜間隙剪切而成的可溶性短鏈蛋白（S-OPA1），作為膜間隙的分子伴侶，用于維持膜間隙的蛋白穩態(tài)。首先在體外純化了可溶性短鏈形式的S-OPA1蛋白，表明它保護底物蛋白免受熱和化學(xué)誘導的聚集，并提高了細菌對于熱刺激的抗性。進(jìn)一步的體內工作利用OPA1基因敲除的細胞及回補可溶性短鏈形式的S-OPA1蛋白，確定其在熱刺激下保護線(xiàn)粒體膜間隙蛋白，并結合質(zhì)譜分析及免疫共沉淀技術(shù)，發(fā)現溶神經(jīng)素是其保護蛋白之一。 

　　線(xiàn)粒體在細胞內具有相對較高的溫度，比周?chē)h(huán)境高約 10°C，而其膜間隙是其中高溫、氧化、PH脅迫條件最?lèi)毫拥膮^域，可謂“水深火熱”。與其它細胞區域相比，用于幫助蛋白折疊的熱休克蛋白家族，如Hsp60 和 Hsp70，尚未在線(xiàn)粒體膜間隙中被鑒定。因此，劉興國團隊發(fā)現S-OPA1 對膜間隙蛋白在脅迫條件下聚集的抑制功能，對保護線(xiàn)粒體蛋白的穩態(tài)維持具有重要意義。 

　　OPA1（Optic Atrophy 1，視神經(jīng)萎縮蛋白1）在多種生理病理中發(fā)揮重要作用，劉興國博士對OPA1在線(xiàn)粒體抗脅迫的作用進(jìn)行了系統研究，這一持續的工作使人們對于OPA1在線(xiàn)粒體損傷中的“三頭六臂”的多重作用有了一個(gè)嶄新并全面的認識：首先，當線(xiàn)粒體在脅迫條件下時(shí)，其膜間隙的可溶性短鏈蛋白S-OPA1作為分子伴侶，發(fā)揮“仁義”的作用，維持線(xiàn)粒體蛋白穩態(tài)；其次，當線(xiàn)粒體通過(guò)社交得到外援而功能恢復，OPA1不含外顯子4b的剪接體發(fā)揮了“情商”的決定作用，可以與其他功能正常的線(xiàn)粒體進(jìn)行“kiss-and-run”或完全融合得到恢復(Liu X et al., 2019, EMBO J)；再次，當線(xiàn)粒體自我功能恢復，OPA1含外顯子4b的剪接體發(fā)揮了“良知”的啟動(dòng)作用，特異結合線(xiàn)粒體DNA的轉錄的調控區而恢復功能(Liu X*, 2020, Front Cell Dev Biol)；最后，當線(xiàn)粒體損傷嚴重將導致細胞死亡，OPA1則驟然“心碎” 釋放內嵴的細胞色素c引發(fā)凋亡(Liu X*, 2015, Heptology)。 

　　本研究獲國家重點(diǎn)研發(fā)項目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。 

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