12月10日，中科院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇課題組在Cellular & Molecular Immunology（細胞與分子免疫學(xué)）在線(xiàn)發(fā)表了題為Regeneration of immunocompetent B lymphopoiesis from pluripotent stem cells guided by transcription factors 的研究論文，該研究首次揭示了一套可以高效誘導干細胞分化產(chǎn)生B免疫譜系的轉錄因子組合，證明在不依賴(lài)造血干細胞存在的情況下可以通過(guò)再生手段移植重建功能完整的體液免疫系統，實(shí)現抗原特異性體液免疫應答，并產(chǎn)生長(cháng)期免疫記憶。這為開(kāi)發(fā)B細胞療法治療B細胞相關(guān)疾病提供了理論支持和及技術(shù)借鑒。 

　　B細胞是體液免疫的關(guān)鍵細胞成分，包括固有免疫B1細胞和獲得性免疫B2細胞(MZ B, FO B)兩大類(lèi)群。任何一種B細胞缺陷都會(huì )導致體液免疫受損,甚至導致嚴重感染類(lèi)疾病。對于B細胞功能低下和不全相關(guān)疾病的治療，再生B細胞是一個(gè)理想的選擇。骨髓和脾臟等B細胞的發(fā)育場(chǎng)所有著(zhù)極為復雜的微環(huán)境，多年來(lái)研究者們嘗試多種體外再生B細胞的方法，但都因為無(wú)法模擬上述復雜的B細胞發(fā)育微環(huán)境而停滯不前。王金勇課題組在多潛能干細胞(PSC)中共表達Runx1, Hoxa9, Lhx2三個(gè)轉錄因子，通過(guò)在造血發(fā)生(Hemogenesis)以及B淋系生成（lymphogenesis)階段連續作用產(chǎn)生造血種子，移植后巧妙利用B細胞先天缺失小鼠的體內微環(huán)境，成功在小鼠體內誘導出完整而成熟的B細胞譜系。 

　　課題組基于“體外再生種子細胞，體內發(fā)育成熟”兩步法策略實(shí)現誘導B細胞再生。這種誘導生成的B細胞譜系能夠分別在外周血、脾臟、骨髓和腹腔膜等多器官組織中檢測到對應的B祖細胞、非成熟B細胞、以及成熟B細胞類(lèi)群，包括pro-B細胞、pre-B細胞、B1細胞、B2細胞等。其中pro-B和pre-B細胞均能表達B細胞發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵基因。單細胞測序的聚類(lèi)結果也顯示移植后早期階段（Day 7.5）再生的pro-B和large pre-B細胞與野生型小鼠天然的B細胞早期發(fā)育對應類(lèi)群類(lèi)似。另外，誘導得到的成熟B細胞有著(zhù)類(lèi)似于野生型B細胞的BCR多樣性，更重要的是誘導得到的B細胞并未發(fā)現克隆性增殖，預示著(zhù)極低的致瘤風(fēng)險。在移植4-6周后，受體鼠便可分泌多種類(lèi)型的抗體。T細胞依賴(lài)性抗原NP-CGG免疫處理后，受體鼠（無(wú)內源B細胞的免疫缺陷鼠）也在初次免疫應答和再次免疫應答中表現良好，表現為積極的抗體分泌和高峰度抗原特異細胞與記憶B細胞。 

　　中科院廣州生物醫藥與健康研究院博士生張琪和吳冰燕為該論文的共同第一作者。王金勇研究員為該論文的通訊作者。本研究得到來(lái)自科技部、中科院、國家自然基金委、廣東省和廣州市等項目經(jīng)費支持。 

　　論文鏈接

　　廣州健康院實(shí)現多能干細胞定向分化再生B免疫譜系