1月5日，廣州健康院王建華和陳凌課題組合作揭示調控HIV潛伏的重要細胞信號通路，發(fā)現能夠高效激活潛伏HIV的小分子化合物，并提示該化合物可用于HIV潛伏根治手段，相關(guān)成果以Pharmacological suppression of glycogen synthase kinase-3 reactivates HIV-1 from latency via activating Wnt/β-catenin/TCF1 axis in CD4+ T cells為題發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊Emerging Microbes & Infections上。 

　　HIV作為逆轉錄病毒，其基因組逆轉錄為DNA后可整合到宿主基因組中，建立潛伏感染。CD4+ T細胞是HIV主要潛伏細胞；在組織解剖學(xué)上，腸系膜淋巴結、腸黏膜組織、生殖道黏膜組織及中樞神經(jīng)系統等是HIV主要“藏匿”位點(diǎn)。這些潛伏的HIV不能被抗逆轉錄病毒藥物治療（ART）清除，這是當前實(shí)現HIV/AIDS根治的主要難點(diǎn)之一?！凹せ?殺滅”模式（Shock and Kill）是當前為實(shí)現根治所重點(diǎn)研發(fā)的策略之一，即利用潛伏激活劑（LRA）激活潛伏的HIV，“引蛇出洞”，然后聯(lián)合ART或細胞免疫治療殺滅激活的病毒或感染細胞，以達到清除潛伏病毒的目的。多種LRAs如蛋白激酶C（PKC）通路激活劑及表觀(guān)遺傳學(xué)修飾調節劑等正處于臨床試驗階段。但由于HIV潛伏復雜調控機制，這些LRA在體內尚未顯示高效的潛伏激活效果。 

　　HIV/AIDS根治策略的發(fā)展亟待HIV潛伏機制的深入剖析。王建華團隊前期曾對HIV潛伏調控機制進(jìn)行了系統的研究，發(fā)現多種調控HIV潛伏的關(guān)鍵宿主靶點(diǎn)。如，色氨酸代謝產(chǎn)物可通過(guò)激活芳香烴受體（AHR）信號通路激活潛伏的HIV（mBio, 2019）；宿主蛋白RBMX（mBio, 2020）、SUN2（mBio, 2018）、SAFB1（J Bio Chem, 2018）、Naf1(J Virol, 2017)及長(cháng)鏈非編碼RNA MALAT1（Nucleic Acids Res, 2019）是調控HIV潛伏的重要宿主因子。團隊針對這些調控HIV潛伏的關(guān)鍵宿主靶點(diǎn)研發(fā)能夠激活潛伏HIV的LRAs。  

　　本研究發(fā)現小分子化合物6-BIO可高效激活CD4+ T細胞中潛伏的HIV, 并利用SIV（猴免疫缺陷病毒）感染的恒河猴模型評價(jià)了6-BIO激活潛伏病毒的效果。論文提示6-BIO可作為高效的LRA聯(lián)合ART或細胞免疫治療, 適用于“激活-殺滅”策略，用于HIV潛伏根治。6-BIO，漢語(yǔ)名字：(2ˊZ,3ˊE)-6-溴靛玉紅-3ˊ-肟；英文名字：6-Bromoindirubin-3-acuteoxime，分子式：C16H10BrN3O2，是從環(huán)帶骨螺中分離出的紫靛玉紅染料的衍生物。 

　　論文并對6-BIO激活CD4+ T細胞中潛伏HIV的機制進(jìn)行了研究?？蒲腥藛T發(fā)現，6-BIO通過(guò)抑制細胞內GSK-3（糖原合成酶激酶-3）激活細胞內Wnt/β-catenin/TCF1信號通路；該通路的激活可導致轉錄因子TCF1募集至HIV啟動(dòng)子LTR區域，并改變LTR區域組蛋白表觀(guān)遺傳學(xué)修飾，從而驅動(dòng)HIV前病毒DNA轉錄和激活潛伏病毒。 

　　該論文通訊作者為王建華和陳凌；第一作者為：聞婧（上海巴斯德研究所）、李欣（廣州健康院）及趙清霞（鄭州第六人民醫院）。該研究得到河南師范大學(xué)?？藞F隊、中山大學(xué)鄧凱團隊及上海巴斯德研究所蘇梟和王海坤團隊的支持。本研究得到國家自然科學(xué)基金及中科院前沿局重點(diǎn)項目的資助。 

　　論文鏈接

　　   論文總結圖：6-BIO激活CD4⁺ T細胞中潛伏的HIV。

利用HIV潛伏感染的CD4⁺ T細胞系、HIV感染治療病人中分離的HIV潛伏的CD4⁺ T細胞及SIV感染的恒河猴模型,證明小分子化合物6-BIO可高效激活潛伏的HIV。分子機制上，6-BIO通過(guò)抑制CD4⁺ T細胞內糖原合成酶激酶-3（GSK3）激活Wnt/β-catenin/TCF1信號通路，促使TCF1募集至HIV啟動(dòng)子LTR區域，并改變LTR區域組蛋白表觀(guān)遺傳學(xué)修飾，從而驅動(dòng)HIV前病毒DNA轉錄和激活潛伏病毒。