寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）是一種通過(guò)蚊蟲(chóng)進(jìn)行傳播的RNA病毒，屬于黃病毒科。近年來(lái)，該病毒先后在非洲、美洲以及世界多個(gè)地區爆發(fā)，數百萬(wàn)人的健康受到影響。ZIKV的傳播能夠引起小頭畸形和格林-巴利綜合征等嚴重的并發(fā)癥，因而受到廣泛關(guān)注。到目前為止，還沒(méi)有針對ZIKV感染的特定治療方法和疫苗。 

　　近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院張健存課題組和中山大學(xué)袁潔課題組合作，針對ZIKV設計合成了一系列新型核苷類(lèi)抑制劑，獲得了可作為抑制ZIKV的候選藥物。該成果以Design, synthesis, and biological evaluation of novel 2’-methyl-2’-fluoro-6-methyl-7-alkynyl-7-deazapurine nucleoside analogs as anti-Zika virus agents為題發(fā)表在歐洲藥物化學(xué)期刊Eur. J. Med. Chem. 

　　RNA依賴(lài)的RNA聚合酶（RdRp）一直是抗病毒藥物的熱門(mén)靶點(diǎn)，核苷類(lèi)似物可通過(guò)靶向病毒RdRp，摻入新生的RNA鏈而導致病毒RNA復制終止。近年來(lái)核苷類(lèi)藥物在抗病毒領(lǐng)域發(fā)揮著(zhù)重要作用。張健存課題組一直致力于核苷類(lèi)抗病毒藥物的研究，并取得了系列重要進(jìn)展，先后發(fā)現了一系列對流感病毒和登革熱病毒具有抑制活性的新型核苷類(lèi)似物（Antivir. Res. 2016, 129, 13-20；Antivir. Res. 2018, 149, 95-105）。 

　　該研究設計、合成并評估了一系列新型 6-甲基-7-乙炔基-7-脫氮嘌呤核苷類(lèi)似物針對ZIKV的抑制活性和構效關(guān)系 (SAR)。其中核苷類(lèi)似物3b13在基于 A549 的細胞模型中顯示出最有效的抗ZIKV活性（EC50 = 2.8 ± 0.8 μM，EC90 = 6.8 ± 2.3 μM），比陽(yáng)性對照NITD008強約5倍，且細胞毒性較低（CC50 = 54.1 ± 6.9 μM）。并且3b13在包括 SNB19、A549、Huh7、Vero 在內的多種類(lèi)型的宿主細胞中對不同的ZIKV毒株（ZG-01 和 MR766）均顯示出相似的抑制效力。此外，3b13對寨卡病毒RdRp蛋白的親和力（Kd = 1.87 μM）高于NITD008（Kd = 3.43 μM）。這些結果表明，3b13是一個(gè)有開(kāi)發(fā)前景的抗ZIKV候選藥物。 

　　張健存研究員和袁潔副教授為該論文共同通訊作者。健康院的姚國強和中山大學(xué)的于暕辰為該論文的共同第一作者。該項目得到廣州呼吸健康研究院開(kāi)放課題基金(恒大集團資助，2020GIRHHMS08)以及抗感染新藥研發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗室開(kāi)放課題基金（Grant SKLAID201805）的支持。 

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　　廣州健康院在核苷類(lèi)抗寨卡病毒藥物的研究中獲進(jìn)展