近期，中科院廣州生物醫藥與健康研究院許永團隊報道了一類(lèi)具有N-乙酰吲哚啉結構的新穎TRIM24溴結構域抑制劑，為開(kāi)發(fā)治療前列腺癌的藥物提供了一種新型先導化合物。相關(guān)成果近日以Discovery, optimization and evaluation of 1-(indolin-1-yl)ethan-1-ones as novel selective TRIM24/BRPF1 bromodomain inhibitors為題發(fā)表在藥物化學(xué)期刊European Journal of Medicinal Chemistry上。 

　　前列腺癌是全球男性中第二常見(jiàn)的惡性腫瘤，預計未來(lái)十年的發(fā)病率將超過(guò)肺癌。據估計，全球每年新增確診病例約130萬(wàn)，中國約12萬(wàn)。在臨床上，初期的治療采用雄激素剝奪療法（ADT），但絕大多數患者最終會(huì )發(fā)展為致命性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。晚期前列腺癌的5年生存率不足30%。由于雄激素受體（AR）的多種突變體的出現，病人對現有藥物都出現了不同程度的耐藥，導致最后無(wú)藥可用。因此，開(kāi)發(fā)新靶標、新藥物用于治療前列腺癌迫在眉睫。 

　　含三聯(lián)基序蛋白24（Tripartite Motif-Containing Protein 24，TRIM24）也稱(chēng)為轉錄調控因子1α（Transcriptional Intermediary Factor 1α，TIF1α），參與AR等多種核受體轉錄調控。TRIM24蛋白表達水平與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是治療前列腺癌的潛在靶點(diǎn)。目前，針對TRIM24溴結構域的抑制劑研究較少，尚無(wú)進(jìn)入臨床研究的藥物。因此，開(kāi)發(fā)結構新穎的TRIM24抑制劑是十分必要的。 

　　本研究結合虛擬篩選和基于結構的藥物優(yōu)化策略，合成獲得了結構新穎的先導化合物Y08624（20l）?；衔?/span>Y08624對TRIM24溴結構域表現出較強的抑制活性（IC₅₀ = 0.98 μM）和良好的選擇性?；衔?/span>Y08624可有效抑制多種AR陽(yáng)性前列腺癌細胞的增殖，并抑制AR和AR調節的下游基因的表達。在22Rv1異種移植前列腺癌小鼠模型中，化合物Y08624可有效抑制腫瘤生長(cháng)（TGI = 53%）。該研究為針對TRIM24溴結構域的功能研究提供了優(yōu)秀的小分子探針，同時(shí)也為治療前列腺癌的藥物開(kāi)發(fā)提供了新的先導化合物。 

　　本研究通訊作者是許永研究員和向秋萍副研究員，其課題組向秋萍副研究員和羅國龍博士是本論文的共同第一作者。該項目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院科技服務(wù)網(wǎng)絡(luò )計劃（STS計劃）區域重點(diǎn)項目、廣東省基礎與應用基礎研究基金和中國科學(xué)院特別研究助理項目的支持。 

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114311

　　靶向TRIM24溴結構域的抗前列腺癌藥物研究