4月13日，中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組和浙江大學(xué)田梅課題組合作在誘發(fā)帕金森癥的臨床藥物氟桂利嗪的機制研究上取得進(jìn)展，研究發(fā)現氟桂利嗪誘導線(xiàn)粒體功能障礙并特別減少大腦中的線(xiàn)粒體數目，被誘導細胞通過(guò)線(xiàn)粒溶酶體（mitolysosome），一種溶酶體包裹著(zhù)線(xiàn)粒體的新型細胞器互作結構，將線(xiàn)粒體排到細胞外，從而減少細胞中的線(xiàn)粒體總量，進(jìn)而引發(fā)帕金森癥。該工作不僅發(fā)現帕金森癥中一條獨立于線(xiàn)粒體自噬外的全新線(xiàn)粒體質(zhì)量控制模式，而且建立了一種基于化合物且無(wú)需基因操作制備無(wú)線(xiàn)粒體細胞的新方法。相關(guān)成果以Mitolysosome exocytosis, a mitophagy-independent mitochondrial quality control in flunarizine-induced parkinsonism-like symptoms”（ 線(xiàn)粒溶酶體（mitolysosome）胞吐，氟桂利嗪誘發(fā)帕金森癥中不依賴(lài)于線(xiàn)粒體自噬的全新質(zhì)量控制）為題以長(cháng)文Article發(fā)表在Science子刊《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上。

　　帕金森癥這一衰老相關(guān)的退行性疾病極大的困擾著(zhù)人們的健康和生活，隨著(zhù)老齡化社會(huì )愈加嚴峻。與Parkinson這一名稱(chēng)相關(guān)的PINK1-PARKIN介導的線(xiàn)粒體被自噬體吞噬而被清除，是帕金森癥的重要病因。而帕金森癥中，除了線(xiàn)粒體自噬外，是否還存在其他線(xiàn)粒體質(zhì)量控制途徑來(lái)清除線(xiàn)粒體，一直是一個(gè)謎。藥物誘發(fā)的帕金森癥(Drug-induced parkinsonism)是僅次于原發(fā)性帕金森癥的第二大帕金森癥。在誘發(fā)藥物當中，氟桂利嗪（Flunarizine）和桂利嗪（Cinarizine），作為鈣離子通道抑制劑被廣泛用于治療眩暈、偏頭痛、癲癇、和外周血管疾病，誘導的帕金森癥占據著(zhù)很高的比重。然而藥物誘導的帕金森癥的機制一直不清楚，制約著(zhù)這類(lèi)疾病的預防和治療。 

　　研究發(fā)現，氟桂利嗪可以誘導小鼠產(chǎn)生類(lèi)帕金森癥的表型，具體表現在：轉棒試驗中的運動(dòng)協(xié)調能力下降，礦場(chǎng)實(shí)驗中的運動(dòng)路程降低和水迷宮實(shí)驗的學(xué)習記憶能力減退等。病理學(xué)研究表明紋狀體的多巴胺濃度下降。采用正電子發(fā)射斷層顯像和X射線(xiàn)斷層掃描（PET-CT）表明腦的葡萄糖攝入升高，蛋白印跡更是證實(shí)了腦而不是其它器官中線(xiàn)粒體總量出現了顯著(zhù)下降。在人神經(jīng)前體細胞中，氟桂利嗪導致線(xiàn)粒體數目急劇下降，令人驚奇的是，3天后幾乎所有的線(xiàn)粒體影蹤全無(wú)。

　　“線(xiàn)粒體去哪兒了？”，圍繞這一現象，隨后的機制研究發(fā)現氟桂利嗪可以誘發(fā)神經(jīng)細胞中的線(xiàn)粒體與溶酶體通過(guò)一種直接融合的方式產(chǎn)生線(xiàn)粒溶酶體（mitolysosome），這一細胞器新型結構。Mitolysosome，是本研究創(chuàng )造的英文新詞匯。這一過(guò)程不依賴(lài)線(xiàn)粒體自噬的參與，mitolysosome隨后通過(guò)VAMP2/STX4依賴(lài)的囊泡形式的外排，而導致了細胞中的線(xiàn)粒體總量的下降。作者通過(guò)基于全基因組范圍CRISPR/Cas9敲除篩選結合基于mito-GFP線(xiàn)粒體總量標記進(jìn)行了基因篩選并發(fā)現了調控這一過(guò)程的系列新基因。因為線(xiàn)粒體胞吐在病理生理環(huán)境中均發(fā)生，例如在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞可以釋放線(xiàn)粒體在腦內循環(huán)和轉移。本研究發(fā)現溶酶體依賴(lài)的新型線(xiàn)粒體胞吐途徑可能具有廣泛的生理病理意義。

　　值得一提的是，通過(guò)氟桂利嗪處理可以產(chǎn)生一種完全去除線(xiàn)粒體的哺乳動(dòng)物細胞模型。作者在人、鼠的多種細胞中都進(jìn)行了嘗試并獲得了成功，由此可以獲得完全不含線(xiàn)粒體的真核細胞。這種新型細胞模型有著(zhù)廣闊的應用前景：可以對帶有線(xiàn)粒體DNA突變的病人細胞的線(xiàn)粒體進(jìn)行清除，結合線(xiàn)粒體傳遞技術(shù)矯正線(xiàn)粒體的遺傳缺陷；也可以直接通過(guò)這一不含線(xiàn)粒體干擾的新模型研究線(xiàn)粒體的新功能。

　　中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院副研究員包飛翔為該論文第一作者，劉興國研究員和浙江大學(xué)田梅教授（現復旦大學(xué)人類(lèi)表型組研究院執行院長(cháng)）為該論文的共同通訊作者。本研究的帕金森癥表型部分與中山大學(xué)黎明濤教授團隊合作完成，線(xiàn)粒體自噬部分與南開(kāi)大學(xué)陳佺教授團隊合作完成，并得到鄭州大學(xué)等多個(gè)團隊的合作。

　　研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)項目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

　　論文鏈接

　　帕金森癥中線(xiàn)粒溶酶體（mitolysosome）胞吐新途徑