國際純粹與應用化學(xué)聯(lián)合會(huì )（IUPAC）對手性(chirality)的定義為，如果一個(gè)剛性物體和它的鏡像不能完全重疊，就稱(chēng)它具有手性。剛性物體的這種幾何性質(zhì)，在微觀(guān)世界也普遍存在。當具有手性的有機小分子（客體）通過(guò)和生物大分子（主體）的相互作用來(lái)干預生物功能時(shí)，主、客體就存在手性匹配的問(wèn)題。此時(shí)，客體分子的兩種對映異構體往往表現出顯著(zhù)的生物活性差異，有時(shí)甚至截然相反。因此，精準地合成手性有機小分子的單一對映異構體，而非其與鏡像結構的混合物，即對映選擇性合成是有機化學(xué)重要的基礎研究方向之一，對藥物化學(xué)，化學(xué)生物學(xué)等交差學(xué)科的研究具有重要的意義。 

　　圖1. 傳統的手性化合物類(lèi)型 

　　分子的手性主要有中心手性，軸手性，平面手性和螺旋手性這四種（圖1）。目前絕大部分的手性分子，不管是天然的還是人工合成的，都可以用以上四種手性類(lèi)型歸屬它們的手性特征。然而，科學(xué)家們在研究大分子和超分子過(guò)程中發(fā)現，有些分子盡管局部不含有以上的手性因素，但分子整體卻表現出手性。德國化學(xué)家B？hmer在深入研究杯[4]芳烴的手性現象后，于1994年提出了固有手性的概念（J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1994, 19, 17-39）。固有手性通常是指中環(huán)或者大環(huán)分子，由于其環(huán)狀結構大大限定了分子的自由度，當分子的穩定構象與其鏡像結構之間不能自由互變（互變能壘ΔG > 30 kcal/mol）且不能重疊而表現出來(lái)的手性。盡管分子的局部不含有傳統的四種手性因素，固有手性是分子整體的固有的特性，這一特點(diǎn)和螺旋手性類(lèi)似。雖然中環(huán)分子也常常是有機化學(xué)家們的研究對象，但是它們偶爾表現出來(lái)的固有手性現象卻常常被忽視。其中，手性的四鄰亞苯類(lèi)化合物是個(gè)例外（圖2，1）。這類(lèi)化合物具有獨特的穩定的馬鞍型結構，它被廣泛應用于超分子、材料，以及不對稱(chēng)催化領(lǐng)域。香港中文大學(xué)的黃乃正院士團隊對其進(jìn)行了深入的研究（Natl. Sci. Rev. 2017, 4, 892-916）。但是，目前獲得光學(xué)純的手性四鄰亞苯類(lèi)化合物往往是通過(guò)拆分的方法獲得，拆分效率較低、操作繁瑣。對于具有類(lèi)似的穩定馬鞍型構象的氮雜八員環(huán)類(lèi)似物（圖2，2-6），它們的穩定構象與其鏡像結構之間的互變能壘雖然比四鄰亞苯1低很多，但也普遍在30-40 kcal/mol之間，是比較穩定的手性化合物。對它們的不對稱(chēng)合成以及它們的衍生物作為手性配體或者催化劑的應用研究，在國內外還是空白。對這類(lèi)八員環(huán)的手性屬性問(wèn)題，也沒(méi)有得到廣泛的共識。 

　　圖2. 固有手性八員環(huán)骨架 

　　異腈基團作為一類(lèi)結構特殊的官能團，被廣泛應用于含氮雜環(huán)的合成中。其中，朱強團隊在鈀催化的官能化異腈的不對稱(chēng)轉化研究中，取得了一系列創(chuàng )新性成果，成功的應用于含中心手性，平面手性和軸手性的含氮雜環(huán)構建中（圖3）。

　　圖3. 鈀催化的官能化異腈的不對稱(chēng)轉化研究 

　　在此基礎上，朱強團隊報道了通過(guò)聯(lián)芳基二異腈基連續插入有機鈀物種，然后被分子間親核試劑終止的新型三組分偶聯(lián)反應策略，以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性構建了一種新型的固有手性四鄰亞苯氮雜類(lèi)似物（圖4）。這是固有手性氮雜八員環(huán)化合物的首次對映選擇性合成。 

　　圖4. 固有手性四鄰亞苯氮雜類(lèi)似物的全新合成策略 

　　最近，他們又發(fā)展了手性磷酸CPA催化的不對稱(chēng)縮合環(huán)化策略實(shí)現了這類(lèi)化合物的對映選擇性合成（圖5）。廉價(jià)易得的聯(lián)苯二胺和苯偶酰在手性磷酸CPA催化下直接發(fā)生不對稱(chēng)縮合環(huán)化，實(shí)現了固有手性6，7二芳基二苯并二氮雜環(huán)辛四烯類(lèi)化合物（DDD）的首次不對稱(chēng)合成。該反應無(wú)需金屬參與、原料易得，水為唯一副產(chǎn)物，反應條件溫和，收率高，對映選擇性好。在此基礎上首次獲得了高度光學(xué)純的鄰二酚衍生物DDDOL，并且以此為全新的固有手性骨架，開(kāi)發(fā)出多種新穎的固有手性配體及催化劑。團隊中羅爽副研究員通過(guò)DFT計算研究了反應歷程，揭示了對映選擇性來(lái)源。 

　　圖5：DDD類(lèi)化合物的不對稱(chēng)縮合環(huán)化策略 

　　值得一提的是，朱強團隊成功將通過(guò)以上策略獲得的固有手性氮雜八元環(huán)骨架開(kāi)發(fā)為一系列新型的固有手性試劑、配體和催化劑（圖6），其中多個(gè)結構均可大量制備。 

　　圖6. 新型固有手性氮試劑、催化劑和配體 　　 

　　這些結構新穎且獨特的固有手性氮雜八元環(huán)試劑、催化劑和配體在多種不對稱(chēng)轉化中，大多都表現出優(yōu)異的結果。例如，化合物13作為手性轉?；噭?，對外消旋伯胺類(lèi)化合物以及氨基酸酯進(jìn)行有效地拆分（圖7）。脫除?；蟮墓逃惺中缘s八元環(huán)母核15可以幾乎定量回收，且ee值保持，因此可以重復使用。 

　　圖7. 新型固有手性?；噭糜谵D?；磻?/span> 

　　其次，在Rh催化烯酰胺的不對稱(chēng)氫化中測試了DDDOL衍生的亞磷酰胺配體18，初步結果表明，其具有同經(jīng)典亞磷酰胺配體相同或相近的結果（圖8，a）。此外，將DDDOL衍生的雙膦配體22應用于Pd催化的烯丙基胺化反應中，以?xún)?yōu)異的對映選擇性首次實(shí)現了在此類(lèi)反應中同時(shí)引入中心手性和C-N軸手性（圖8，b）。并且，與經(jīng)典的BINAP配體比較，在他們發(fā)展的固有手性配體下，產(chǎn)率更優(yōu)異。這些手性配體和催化劑在多個(gè)不對稱(chēng)反應展現出的優(yōu)異結果，可以和現有的優(yōu)勢骨架配體形成互補，為眾多的不對稱(chēng)反應提供候選配體和催化劑。以上的研究勢必會(huì )引起國內外學(xué)者對中環(huán)化合物固有手性問(wèn)題的重視。 

　　相關(guān)研究成果分別以Communication和Article發(fā)表CCS Chemistry上（CCS Chem. 2021, 3, 3427-3435；CCS Chem. 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202201901）。CCS Chemistry 于2019年創(chuàng )刊，是中國化學(xué)會(huì )獨立創(chuàng )辦的第一本國際雜志，是中國化學(xué)會(huì )的旗艦新刊。主編和常務(wù)副主編分別由中國化學(xué)會(huì )理事長(cháng)姚建年院士和吉林大學(xué)校長(cháng)張希院士擔任。論文通訊作者為朱強研究員和羅爽副研究員，課題組2019級博士生羅宇為第一作者。該研究工作得到國家自然科學(xué)基金(21772198, 21871268, 22071250)、廣東省自然科學(xué)基金(2020A1515011428)等項目的支持。