SCF泛素連接酶復合物在腫瘤發(fā)生中扮演重要角色。Skp1作為SCF的核心組成部分，其過(guò)表達被認為與腫瘤發(fā)生的過(guò)程中的基因組不穩定性等相關(guān)。劉勁松團隊在之前的研究中鑒定到SCF復合物中的接頭蛋白Skp1是潛在的肺癌的治療靶標，并發(fā)現首個(gè)可靶向Skp1的抗癌中藥小分子化合物6-氧-當歸酰多梗白菜菊素（6-O-angeloylplenolin, 6-OAP），但6-OAP細胞活性較弱。

　　為進(jìn)一步獲得更有效的結合Skp1的小分子化合物，研究Skp1在腫瘤發(fā)生中的作用，該團隊針對Skp1的結構進(jìn)行大量篩選，結合分子動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現小分子Z0933M可以結合到Skp1的一個(gè)疏水口袋。體外實(shí)驗發(fā)現Z0933M結合Skp1的親和性達到54 nM，并可抑制其和F-box蛋白相互作用；體內實(shí)驗顯示Z0933M破壞 SCF E3 連接酶的組裝，導致依賴(lài)泛素化的蛋白降解和信號傳導功能缺陷、細胞周期進(jìn)程受損、以及誘導氧化應激機制產(chǎn)生，進(jìn)而誘導p53依賴(lài)的細胞凋亡。

　　該工作提示了Z0933M可以作為研究Skp1生理功能和腫瘤發(fā)生中的作用機制的工具化合物，并為靶向Skp1的藥物研發(fā)提供思路。

　　廣州健康院劉勁松課題組的博士后Muzammal Hussain以及助理研究員陸永志博士為該文的共同第一作者，廣州健康院朱強博士、張健存博士課題組合成了該研究中涉及的小分子。該研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室、廣東省生物醫藥計算重點(diǎn)實(shí)驗室、廣東省自然科學(xué)基金、博士后基金等項目的經(jīng)費支持。

　　論文鏈接

　　Z0993M通過(guò)結合Skp1抑制SCF泛素連接酶復合物組裝并導致P53依賴(lài)的細胞凋亡示意圖