9月22日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬團隊和劉興國團隊共同在國際學(xué)術(shù)期刊EMBO Journal上發(fā)表了題為“BCL11B and the NuRD complex cooperatively guard T-cell fate and inhibit OPA1-mediated mitochondrial fusion in T cells”的研究成果，揭示了人成熟T細胞中BCL11B可與NuRD復合物相互作用直接抑制NK細胞相關(guān)基因轉錄，還可間接通過(guò)代謝-表觀(guān)遺傳軸維持T細胞命運。

　　過(guò)繼性細胞免疫療法已成為放化療之后的又一種有效控制腫瘤的手段。近年來(lái)，嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T細胞作為過(guò)繼性細胞療法的代表，對血液腫瘤表現出強勁的抗腫瘤效果，但在實(shí)體瘤的治療上仍不盡人意。優(yōu)化、改造免疫細胞是提高實(shí)體瘤的免疫治療的新策略。李鵬團隊前期研究發(fā)現，通過(guò)CRISPR/Cas9系統敲除人成熟T細胞中BCL11B可誘導其重編程為類(lèi)NK細胞（induced T-to-natural killer cells，ITNK細胞）。ITNK細胞同時(shí)具有T細胞和NK細胞的表型和功能特征。在體內外具有更廣譜和更強效的抗實(shí)體瘤活性。初步臨床實(shí)驗（NCT:03882840）結果也表明，患者自體誘導的 ITNK 細胞對復發(fā)難治的晚期實(shí)體瘤有一定療效且不會(huì )引起任何嚴重不良反應。因此 ITNK 細胞可作為一種新的細胞來(lái)源用于腫瘤免疫治療，但其強效抗腫瘤活性的分子機制仍不清楚。

　　本項研究發(fā)現BCL11B可直接與NuRD復合物關(guān)鍵亞基相互作用，抑制T細胞中NK相關(guān)基因的表達。敲除NuRD復合物關(guān)鍵亞基，包括MBD2、MTA2和CHD4均可將人成熟T細胞重編程為ITNK細胞，這些ITNK細胞與敲除BCL11B來(lái)源的ITNK細胞具有相似的轉錄本和抗腫瘤活性，為獲得ITNK細胞提供了新的來(lái)源。

　　細胞代謝可影響T細胞的分化狀態(tài)和功能。本研究發(fā)現，在T細胞中BCL11B可直接結合在線(xiàn)粒體內膜融合蛋白視神經(jīng)萎縮1（optic atrophy1，OPA1）基因的TSS區并抑制其轉錄，敲除BCL11B可上調表達OPA1并介導線(xiàn)粒體融合。融合線(xiàn)粒體促進(jìn)了ITNK細胞氧化磷酸化（OXPHOS）代謝水平，進(jìn)而促進(jìn)ITNK細胞重編程效率和抗腫瘤活性。代謝產(chǎn)物不僅可以作為代謝信號調控細胞生物大分子合成為細胞提供物質(zhì)和能量，還可作為非代謝信號，通過(guò)組蛋白或DNA表觀(guān)修飾調控基因表達。本研究進(jìn)一步發(fā)現ITNK細胞OXPHOS代謝增強乙酰-CoA水平，高濃度的乙酰-CoA作為組蛋白乙?；牡孜?/span>，通過(guò)增加NK相關(guān)基因及細胞毒性相關(guān)基因位點(diǎn)的H3K27乙?；?/span>修飾，促進(jìn)相關(guān)基因的表達，提升ITNK細胞的抗腫瘤活性。

　　本項研究揭示了轉錄因子BCL11B在T細胞代謝中的重要作用，豐富了 BCL11B在T細胞中的生物學(xué)意義。同時(shí)，通過(guò)解析ITNK細胞的代謝-表觀(guān)遺傳軸，揭示了代謝重塑通過(guò)組蛋白表觀(guān)修飾調控ITNK細胞抗腫瘤活性的分子機制，為進(jìn)一步提升ITNK細胞臨床治療實(shí)體瘤效果提供了新策略。

　　中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院博士后廖芮、副研究員鄔毅為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬研究員、劉興國研究員為本論文的共同通訊作者。該研究成果得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目的資助。

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BCL11B與NuRD復合物共同調控T細胞命運的機制研究示意圖