近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院（廣州健康院）馮立強研究員、巫林平研究員與廣州實(shí)驗室陳凌研究員等合作，在Nature Communications期刊發(fā)表了題為“A single-dose circular RNA vaccine prevents Zika virus infection without enhancing dengue severity in mice”的最新研究成果。該研究利用環(huán)狀RNA（circRNA）編碼改良寨卡病毒（Zika?virus, ZIKV）抗原，探索了一種單劑接種即可預防寨卡病毒感染且無(wú)登革病毒感染增強風(fēng)險的疫苗新策略。

寨卡病毒與登革病毒（Dengue?virus, DENV）類(lèi)似，均屬于黃病毒科，蚊媒相似，流行區域重疊。2007年后，寨卡病毒疫情逐漸蔓延至數十個(gè)國家。寨卡病毒感染可導致先天性寨卡綜合征（如新生兒小頭畸形）及吉蘭-巴雷綜合征等嚴重神經(jīng)系統疾病，尚無(wú)臨床可用的預防疫苗。寨卡病毒感染與登革病毒感染之間的抗體依賴(lài)感染增強風(fēng)險（Antibody-dependent enhancement of infection, ADE）是寨卡病毒預防疫苗研究須攻克的瓶頸。由于抗原相近，寨卡病毒感染或預防疫苗免疫可誘導針對登革病毒的交叉結合抗體，這些抗體往往中和能力不足，不但不能阻斷登革病毒感染，反而通過(guò)靶細胞表面Fcγ受體促進(jìn)登革病毒入侵，加重感染。多個(gè)動(dòng)物模型及臨床隊列研究表明預存寨卡病毒抗體可加重登革病毒感染。

為繞開(kāi)ADE，該研究采用寨卡病毒包膜蛋白結構域III（EDIII）作為抗原。EDIII含有主要的中和抗體表位，在寨卡病毒與登革病毒間差異較大，有潛力誘導特異性中和抗體反應，減少登革交叉抗體的產(chǎn)生。鑒于EDIII免疫原性較弱，該研究首先探索了不同聚體EDIII誘導中和抗體及T細胞免疫的能力，發(fā)現二聚體比單體或三聚體能夠誘導更高水平的中和抗體及T細胞反應。此外，為提升保護效果，該研究引入另一保護性抗原—非結構蛋白NS1。該團隊前期證明非結構蛋白NS1可誘導保護性免疫反應，且無(wú)誘發(fā)ADE的風(fēng)險（NPJ Vaccines, 2018；mBio, 2021）。

研究結果表明，編碼EDⅢ-Fc和NS1抗原的circRNA疫苗在“母鼠免疫+仔鼠攻毒”模型及干擾素受體缺陷鼠模型均能有效預防寨卡病毒感染。重要的是，circRNA骨架的優(yōu)化可提升抗原表達量，優(yōu)化后單劑接種疫苗即可產(chǎn)生有效且持久的免疫保護。在登革病毒感染小鼠模型，該疫苗策略未觸發(fā)登革病毒ADE。該成果不僅為研制安全有效的寨卡病毒疫苗提供依據，也提示circRNA技術(shù)及EDIII-NS1抗原策略有潛力應用于登革病毒等蚊媒黃病毒疫苗的研發(fā)。

廣州健康院博士研究生劉興龍、助理研究員李正鋒、碩士研究生李曉霞為該論文的共同第一作者；廣州健康院馮立強研究員、巫林平研究員，廣州實(shí)驗室陳凌研究員為共同通訊作者。廣州健康院王建華研究員、瞿林兵副研究員，廣州醫科大學(xué)附屬市八醫院李鋒研究員、庾蕾研究員，中山大學(xué)李義平教授等提供了重要實(shí)驗材料及寶貴建議。廣州健康院實(shí)驗動(dòng)物中心和分析測試中心為本研究提供了重要支撐。該研究得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、廣東省自然科學(xué)基金等支持。

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圖1?編碼EDIII及NS1抗原的環(huán)狀RNA疫苗可預防寨卡病毒感染且無(wú)登革病毒感染增強風(fēng)險